临床试验2/3期无缝设计是个啥？进来看实例涨姿势吧！

医咖会之前推送过一篇适应性设计的介绍性文章，其中提到了2/3期无缝设计，今天我们就来详细讲一讲这种设计类型。

传统的药物研发过程中，一般先进行2期临床试验，然后根据试验结果准备3期临床试验，而3期临床试验需要经过试验方案的撰写、监管机构报批、研究者选择、各机构伦理审批等等复杂的程序，往往在2期试验结束很长一段时间后才能启动。这无疑延长了药物上市的时间，也增加了研发的成本。

2/3期无缝设计正是针对以上传统设计的缺点而被提出，INHANCE试验是该设计的典型应用案例，读者可以借此深入理解该设计方法。以下是INHANCE试验的简介。

试验药物茚达特罗是一种吸入性药物，每日给药一次，为长效β2受体激动剂，用于扩张支气管治疗COPD。

试验目的

选择茚达特罗治疗COPD的合适剂量（2期试验），并验证茚达特罗至少有一个剂量组相对于安慰剂具有优效性（3期试验）。

试验设计

这是一项适应性、两阶段（即2/3期）、验证性随机对照试验（图1）。

在第1阶段，COPD患者以双盲双模拟的方式被随机分配到7个治疗组中，分别接受茚达特罗4个剂量治疗、安慰剂治疗、福莫特罗治疗或噻托溴铵（由于技术原因，该剂量组未实行盲态）治疗。福莫特罗和噻托溴铵为标准治疗方法（作为阳性对照）。

剂量选择参考标准基于2周后FEV1和FEV1AUC1-4h两个指标（具体选择标准可参考原文）。

对于FEV1，参考标准基于以下三者中的最大值：

• 福莫特罗与安慰剂间的FEV1差异；
  

• 噻托溴铵与安慰剂间的FEV1差异；

• 120ml（具有临床意义的最小差异）

对于FEV1AUC1-4h则基于以下两者中的最大值：

• 福莫特罗与安慰剂间的FEV1差异；

• 噻托溴铵与安慰剂间的FEV1差异。

对于FEV1指标，噻托溴铵与安慰剂间差异最大，为140ml。对于FEV1AUC1-4h，福莫特罗与安慰剂间差异最大，为220ml。以上两个指标，将作为茚达特罗剂量选择的两个标准，研究者将茚达特罗各剂量组与这两个标准进行比较，然后选择出2个剂量组进入第2阶段。第2阶段的对照预先设定为安慰剂组和噻托溴铵组。

试验第2阶段的研究终点为第12周用药后24小时的1秒用力呼气容积（FEV1）。

统计学要点

此类设计的两个最重要的统计学难点体现在第1阶段的剂量选择过程，以及第2阶段结束后的最终分析。剂量选择必须由独立的数据安全监察委员会（DSMB）完成，剂量选择的方法以及可能违反该方法的意外情况都需要在DSMB的章程中事先详细、清晰地予以说明。

整个试验I类错误的控制通过闭合检验（Closed Testing）方法实现。试验中需对每个阶段的多重比较利用闭合检验方法对P值进行校正，两个阶段数据通过Fisher P值合并法进行合并。除P值合并法外，还可以先将P值转换为Z值，然后加权合并Z值。

试验结果

该试验的期中分析预定在各组110名患者（7组共770名）均完成至少2周治疗时进行。根据在DSMB章程中预先设置的剂量选择方案，DSMB成员最终选择了150ug和300ug两个剂量组进入第2阶段，剂量选择完成后立即重启患者招募。

试验最终结果表明，两个茚达特罗剂量组的主要和次要终点与安慰剂和噻托溴铵相比均具有显著的统计学差异。

设计点评

该试验适应性设计的成功实施需要以下几个重要条件。

首先，研究终点高度定量化，且足够准确、易测量，使得试验可以快速挑选出需要的剂量组进入第2阶段。如果试验需要较快的入组速度以及漫长或复杂的随访过程（比如评价心梗治疗后若干年的活动受限情况），那么该类试验可能不适合使用适应性设计，因为当第1阶段的患者达到随访要求时，第2阶段的患者很可能也已经入组完成了。

其次，试验设计阶段需要十分谨慎、考虑周全，例如需事先准备详细的剂量选择标准，需设置防止期中分析结果泄露的信息传递机制，需设定控制I类错误的假设检验方法，并且需要在试验开始前进行深入的统计学模拟来探讨该设计的工作特性(operating characteristics)。

尽管在非适应性设计中，申办方可以更多地参与到剂量选择过程中，但是适应性设计通过合并2/3期的患者数据，使得试验所需的患者人数减少，并缩短了研究时间。

显然，适应性设计具有更高的研究效率，然而，申办方可能面临额外的风险——试验所得证据可能达不到药物上市申请的要求，原因可能是药物的剂量反应关系数据不充分，或者患者数量达不到安全性暴露的要求。基于此，INHANCE设计团队在试验开始前进行了周密的计划并对可能的意外情况进行了深入探讨，这些努力无疑促成了INHANCE试验的成功。

参考文献

Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:165-71.

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