Nat Cell Biol丨韩家淮组揭示细胞坏死过程中 RIP3 介导的代谢调控机制及作用

过去对于细胞凋亡（apoptosis）的研究非常之多，其发生的分子机理研究得比较透彻。近年来，许多研究表明，细胞坏死（necrosis）和细胞凋亡一样也是细胞程序性死亡的一种方式，主要包括程序性细胞坏死（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）【1-3】和铁依赖死亡（ferroptosis）【4】等方式。而由RIP3（receptor interacting protein kinase 3）和 MLKL（mixed lineage kinase domain-like protein）介导的的程序性细胞坏死是目前研究得比较清楚的一种细胞坏死途径【5,6】。

韩家淮院士从Scripps研究所全职回厦门大学任职后主要围绕细胞坏死的分子机制做了大量的研究工作。2009年韩家淮课题组在Science上发表论文，揭示了RIP3介导的 ROS 产生在坏死过程中具有重要作用，研究还表明了细胞糖原代谢及谷氨酰胺代谢参与细胞坏死过程【7】，然而 ROS 的具体产生机制还不完全清楚。

1月23日，Nature Cell Biology杂志在线发表了厦门大学韩家淮教授课题组题为“RIP3 Targets Pyruvate Dehydrogenase Complex to Increase Aerobic Respiration in TNF-induced Necroptosis”的研究成果，揭示了在 TNF 刺激下RIP3 通过磷酸化激活丙酮酸脱氢酶复合体 （PDC），促进细胞耗氧及 ROS 产生，增强坏死小体形成的分子机制。

丙酮酸脱氢酶复合体 （PDC）是细胞糖代谢过程中的关键酶，由 PDC E1α，E1β， E2 及 E3 亚基组成。PDC 催化丙酮酸生成乙酰辅酶A而进入三羧酸循环，是连接糖酵解与线粒体呼吸的桥梁。现有研究表明 PDC 的活性由 E1 α 亚基的磷酸化水平调控，而 PDC 的活性异常与细胞衰老，及癌症、糖尿病、心脏病等多种疾病相关。

在这项研究中，研究人员发现，在 TNF 刺激下，RIP3 可直接与 PDC 相互作用并磷酸化其 E3 亚基的 T135 位点 ，该位点的磷酸化导致 PDC 的活性上升，从而促进细胞耗氧及 ROS 的产生。ROS 通过氧化 RIP1 上的关键半胱氨酸而增强其激酶活性，从而正反馈增强坏死小体的形成（下图）。

RIP3通过调控丙酮酸脱氢酶复合体PDC的活性导致ROS的产生从而诱导细胞程序性坏死的示意图。

该研究工作发现了受 RIP3 调节的新底物，揭示了 PDC 活性的全新调控方式，并全面探讨和验证了细胞坏死过程中 RIP3 介导的代谢调控机制及作用。此外，由于 PDC 活性与多种生理过程及疾病相关，该研究成果可能在相关疾病研究过程中具有重要意义。

据悉，博士研究生杨镇滔为该论文的第一作者，硕士研究生王燕为第二作者，韩家淮教授为本文通讯作者。

参考文献：

1、Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., ... & Shao, F. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 526(7575), 660-665.

2、Kayagaki, N., Stowe, I. B., Lee, B. L., O’Rourke, K., Anderson, K., Warming, S., ... & Vishva M. Dixit. (2015). Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature, 526(7575), 666-671.

3、He, W. T., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., ... & Han, J. (2015). Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion. Cell research, 25(12), 1285-1298.

4、Stockwell, B. R., Angeli, J. P. F., Bayir, H., Bush, A. I., Conrad, M., Dixon, S. J., ... & Noel, K. (2017). Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease. Cell, 171(2), 273-285.

5、Sun L, Wang H, Wang Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell 2012; 148:213–227.

6、Zhao J, Jitkaew S, Cai Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:5322–5327.

7、Zhang, D. W., Shao, J., Lin, J., Zhang, N., Lu, B. J., Lin, S. C., ... & Han, J. (2009). RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science, 325(5938), 332-336.

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