使用dbSNP和ClinVar数据库分类基因变异体

每日生物评论 资讯/技术/知识/智慧 www.bio-review.com

上篇文章主要介绍了研究和分类基因变异的重要性，对基因变异进行分类的困难，以及如何使用Ensemble数据库对基因变异进行分类。本文继续介绍两种数据库的使用，dbSNP和ClinVar数据库，当你在Ensemble了解了更多目的基因的信息，可以去dbSNP数据库进行进一步的搜索查询。

一、dbSNP ---单核苷酸多态性的数据库

dbSNP是由NCBI提供的，在这个数据库，可以查看是否有人已经发现了你的变体。dbSNP不仅包含SNPs(单核苷酸多态性)，还有很多其他的变异，如短删除、插入和多核苷酸多态性。dbSNP中的数据有两种主要类型：由用户提交，可以通过“提交的SNP”(ss)标识符来识别；由多个提交的数据和来自其他来源的数据组合而成的数据，可以通过“reference SNP” (rs)标识符识别。

如上图所示，dbSNP提供了关于变异体的大量信息，将显示任何可用的rs。以BRCA2为例，dbSNP不仅给出了一些基本信息，例如命名法、有机体或分子类型，而且它还列出了PubMed中关于该变体的引用，并提供了指向所有引用文章的直接链接。在中间的列中，可以找到更多的分类信息，比如MAF/Minor Allele Count, MAF是一个等位基因在人群中发生的频率。在第三栏中，会发现人类基因组变异学会(HGVS)的名字，根据不同的术语来识别你正在研究的基因。

1. 解释Minor Allele Count

编码非功能性蛋白的等位基因通常不会在人群中频繁发生，仅仅是因为它们没有益处，或者是致病的。因此，它们在基因库中的存在是非常低的，我们也不会估计其MAF是高的。例如，如果一个等位基因发生在人群中的MAF为10%，这意味着相当数量的个体携带这种等位基因，并且不太可能导致疾病。然而，当我们看MAFs时，必须小心谨慎，我们必须知道正在搜索的表现型的遗传模式。每个特征都有两个等位基因，除了性染色体。

1. 关于表型遗传

常染色体显性遗传模式：变异位于常染色体，一个等位基因足以使疾病显现。这种类型的疾病通常在每一代都有表现，例如亨廷顿氏病，神经纤维瘤病1型。

常染色体隐性遗传模式:变异在常染色体，两个致病等位基因是疾病显现必需的。这意味着这种疾病可能会“跳跃”好几代。例如,囊性纤维化,白化病。

伴X或伴Y染色体的遗传模式: 变异在一个性染色体上，与X相关的疾病可能对男性和女性都有影响，但与Y有关的疾病只会影响男性。

如果疾病遵循隐性遗传的模式，致病的等位基因可能隐藏在健康的表型中。由于只携带一个等位基因不会导致疾病，这样的等位基因可以“自然选择躲避”，因此，可能会有比我们预期的更高的MAF。而且，某些致病的等位基因在某些条件下可能是有益的。例如，对于导致镰状细胞贫血的变种来说，在疟疾流行的地方，杂合是非常有用的。因此，在这些地方，镰状细胞相关等位基因的MAF可能更高。所以，你必须知道你在寻找什么，学习如何准确地阅读一个MAF，并从中得出一些结论。

二、ClinVar数据库

ClinVar，也来自NCBI，是可以自由访问的，它显示了基因型和表型之间的关系，并提供了支持证据。在ClinVar中，变异与可能的表型和临床意义有关。临床意义包括:良性，可能良性，VUS(未知的变异)，可能致病性和致病性。每一个分类都由提交者注册，每一个提交都经过自动检查和人工管理的审查和验证。ClinVar有一种专门的系统进行评估，以星级形式显示在review status处。

你会发现有的分类只有一颗星，这并不一定意味着它们是错的，这种变异和临床意义之间的特殊联系并没有被多次提交。例如，下图所示的变体只有一颗星，但它仍有可能是致病性的。这种变异，在BRCA2基因中，确实是致病性的，因为它使整个蛋白质无效。这种基因的突变会导致对各种类型的癌症的易感性，比如乳腺癌。这种突变，在葡萄牙人群是一种基础突变，意味着这个种群的一个或多个祖先是这种突变的载体，在葡萄牙人口中有很高的频率。

在ClinVar中，可以很容易地看到变体的命名，以及提交的星数。进一步查看页面，可以看到变体相关的任何条件，以及与MedGen和OMIM的直接链接，以进一步了解这些。MedGen和OMIM是包含遗传紊乱信息的数据库，是学习更多关于遗传模式、表型特征和与特定疾病相关突变的极好的资源。

向下滚动到页面的底部，会发现“Assertion and evidence details”页面，这可能是最重要的信息。包含三个主要类别：Clinical assertions, Summary evidence and Supporting evidence，是由提交者完成的，包含了提交者用来选择特定临床意义的所有信息，会让你对变体有更多的了解。