KEYNOTE-189：晚期非鳞NSCLC一线免疫联合化疗的临床研究

作者：CSCO-IO来源：肿瘤资讯

虽然依据KEYNOTE-021G试验数据，pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂已获批用于初治无EGFR/ALK突变的非鳞晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，但KEYNOTE-021G仅仅是一项II期试验。近期，III期研究KEYNOTE-189结果正式在NEJM杂志公布，提示无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用pembrolizumab可显著延长生存，达到OS和PFS两项主要研究终点。本期IO治疗时讯邀请解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任王俊教授对该项研究进行点评。

研究目的

野生型晚期NSCLC的标准一线治疗是以铂类为基础的化疗。对于PD-L1表达≥50%的NSCLC，pembrolizumab已取代化疗成为新的一线治疗选择。在II期临床试验KEYNOTE-021G中，pembrolizumab联合化疗提高了ORR，延长了PFS。

研究方法

KEYNOTE-189为一项随机、对照、双盲设计的III期临床试验，入组616名初治的晚期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机入组到培美曲塞/铂类联合pembrolizumab组（200mg，每3周给药1次，连续4个周期），或培美曲塞/铂类联合安慰剂组。后续可使用pembrolizumab或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如果安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至pembrolizumab单药治疗。主要研究终点是OS和PFS，通过独立设盲的影像学评估委员会评估。

研究结果

中位随访时间10.5个月，pembrolizumab联合化疗组12个月预计OS率为69.2% (95% CI, 64.1-73.8)，安慰剂联合化疗组为49.4% (95% CI, 42.1-56.2)；HR为0.49; 95% CI, 0.38-0.64; P<0.001。

OS亚组分析中，PD-L1的表达情况不同的亚组均观察到OS的改善。两组的中位PFS分别为：pembrolizumab联合化疗组8.8个月(95% CI, 7.6-9.2)，安慰剂联合化疗组4.9个月 (95% CI, 4.7-5.5)；HR为0.52;95% CI, 0.43-0.64; P<0.001。两组3级以上AE的发生率分别为67.2% vs. 65.8%。

研究结论

无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期初治非鳞NSCLC患者，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用pembrolizumab可以显著改善OS，延长PFS（临床试验NCT02578680）。

专家点评

王俊博士，硕士生导师

解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任，博士，硕士生导师
现为CSCO理事、CSCO免疫治疗专家委员会副秘书长、中国医促会肿瘤姑息与人文关怀分会常务委员、山东免疫学会理事、山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专业委员会常务委员、山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会常务委员，曾在MD Anderson癌症中心访问学习。

王俊教授点评：

目前，以PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗（IO）在NSCLC中的应用已经全面开花：从晚期后线治疗发展至一线治疗，从晚期肿瘤发展至早期肿瘤，从姑息治疗发展至辅助、巩固治疗，从单药模式发展至联合模式，从非选择性人群发展至精准人群。

其中，免疫联合治疗是晚期NSCLC免疫布局的一个关键点。基于化疗可降低免疫抑制、促进肿瘤细胞抗原释放、诱发特异细胞免疫应答、诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的理论基础，在既往化疗方案的基础上增加免疫治疗有望获得更高的缓解率，并扩大受益的患者群。

虽然前面已有KEYNOTE-021G试验的阳性结果，FDA也加速批准了pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂用于初治无EGFR/ALK突变非鳞晚期NSCLC的一线治疗，但本次NEJM公布的KEYNOTE-189试验数据仍然有非常重要的意义。

第一，巩固了PD-1抑制剂联合化疗在非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC一线治疗中的地位。非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC患者之前只能选择化疗，II期KEYNOTE-021G结果报道后，PD-1抑制剂联合化疗成为新的一线选择。

KEYNOTE-189属于III期研究，研究终点将有效率成功转换为生存，PFS和OS双双获益，不仅复制了KEYNOTE-021G结果，而且其阳性结论更加强化和巩固了免疫联合化疗选择。免疫联合化疗已深入人心。

第二，完成了pembrolizumab在非鳞晚期NSCLC治疗中的全面布局。Pembrolizumab从KEYNOTE-001开始，一路顺风顺水，目前已经批准治疗非鳞、无驱动基因突变晚期NSCLC，既涉及二线，也涉及一线；既可以单药，也可联合；既可以通过PD-L1检测来筛选一线和二线治疗的最佳人群，也可以不用分析PD-L1表达直接上联合治疗。

此外，如果KEYNOTE-407研究达到主要研究终点，pembrolizumab联合化疗将鳞癌纳入囊中，从而实现无驱动基因突变NSCLC的全覆盖；KEYNOTE-001研究大样本的回顾性数据还提示放疗可能是pembrolizumab联合治疗的另外一个“最佳搭档”。

第三，丰富了联合治疗时化疗方案的选择。KEYNOTE-021G选择的是培美曲赛加卡铂，KEYNOTE-189中铂类药物可以是卡铂或顺铂，铂类药物选择的多样性比较适合中国实际，虽然在KEYNOTE-189试验中大部分的患者使用的是卡铂（72.2%）。

KEYNOTE-189研究设计严谨，顺利达到研究终点，但双药联合也衍生出许多须要讨论和解决的问题。

一、PD-L1预测疗效的问题

对pembrolizumab而言，22C3抗体检测的PD-L1表达相伴始终，是最佳的预测标志物。本研究中，生存的亚组分析显示，PD-L1表达＜1%的亚组也能从pembrolizumab联合化疗中获益（联合组ORR为32.3%），只是相比较于PD-L1表达≥1%的患者，获益程度较小，这与单药二线pembrolizumab治疗的结果一致。那么将来PD-L1表达＜1%的人群考不考虑联合治疗？另一方面，对PD-L1表达≥1%的患者继续分层，很明显表达≥50%的患者联合治疗疗效优于表达1-49%的患者；结合近期KEYNOTE-042研究一线pembrolizumab单药获益的数据，PD-L1表达介于1%和49%之间的这部分人群，究竟选择单药还是联合？或者两者均可选择？PD-L1>50%表达的人群已经有了pembrolizumab单药，联合治疗到底处在什么样的地位？此外，本研究中，肿瘤突变负荷（TMB）的分析并未纳入其中，期待将来能有探索性的标志物数据公布。

二、生存数据与KEYNOTE-021G有较大差距

KEYNOTE-189研究中，虽然PFS提升的数值与KEYNOTE-021G相当（约4个月），但在两组中的绝对值（8.8 vs. 4.9个月）均低于KEYNOTE-021G试验（13.0 vs. 8.9个月），也低于KEYNOTE-024单药的数据（10.3 vs. 6.0个月）。即使在PD-1>50%的人群中，PFS绝对值也不高（9.4 vs. 4.7个月）。分析原因可能与纳入的患者数有限和基线数据有关，与KEYNOTE-021G比较，KEYNOTE-189试验有较多的脑转移患者，有吸烟史的患者也较多。

三、年龄与联合治疗的关系

亚组分析中也探索了年龄和免疫联合化疗的关系。OS亚组分析中，老年患者（≥65岁）vs. 年轻患者（＜65岁），均有OS的获益，但年轻患者OS获益更多。PFS亚组分析中，老年患者PFS的HR似乎有获益（HR=0.75，95% CI, 0.55-1.02），但未达到统计学差异。年龄与联合免疫治疗疗效的关系需要进一步探索。

四、纳入人群的问题

KEYNOTE系列研究纳入的患者以西方人为主，亚洲患者参与较少。亚洲人群驱动基因突变率高，个体免疫特征与西方人是否不同尚无数据。本研究两组入组了极少数的东亚患者，其比例分别为1%与2.9%，这个数字甚至大大低于KEYNOTE-024（两组分别为13.6%、12.6%）和KEYNOTE-021G（两组均为8%）研究。由于入组人数较少，所以亚裔患者使用该方案是否获益，还有待进一步的临床验证。期待将来亚洲人群使用pembrolizumab的回顾性大数据，或设计类似于CheckMate 078的研究带给我们答案。

五、联合治疗的毒性问题

KEYNOTE-189试验中，虽然3-5级的毒性事件发生率相当（67.2% vs. 65.8%），但联合组3-5级的免疫相关毒性发生率为8.9%，联合组有较多的患者终止了治疗（13.8% vs. 7.9%）。联合组患者出现肾毒性的风险也显著高于对照组(5.2% vs. 0.5%)，但目前还无法明确肾毒性增加的原因，因为尚未公布接受顺铂化疗（27.8%）的患者在两组中的分布情况。将来免疫联合化疗的肾毒性问题需要进一步关注和探索。

综上所述，目前免疫检查点抑制剂单药疗效有限，在缺乏准确预测疗效标记物的背景下，凭借着可观的疗效，免疫联合化疗在临床中获得了先机。但是，我们也应该看到，双药联合仍存在的一些问题，如患者选择、联合药物选择、剂量优化、毒副反应的控制等。不同的PD-1抑制剂可能作用不全相同，PD-L1抑制剂的联合模式也需要积极探索，例如针对晚期一线NSCLC的Poseidon研究正在进行，将durvalumab+tremelimumab+标准化疗与durvalumab+标准化疗、标准化疗头对头进行比较，以及PD-1抑制剂联合IDO抑制剂的临床试验等。从长远角度来讲，也只有将这些问题一一解决，在毒副反应可控的前提下，免疫检查点抑制剂治疗的疗效才能进一步改善，患者才能最大程度获益。

参考文献

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