厦门眼科中心庞继景教授：光遗传学疗法治疗视网膜色素变性新进展

文章来源：厦门大学附属厦门眼科中心 庞继景教授

今年初，欧洲的GenSight生物科技公司宣布一项名为“PIONEER”的有关GS030基因研究，其临床I/II期试验的申请由英国药物和保健产品监管署(MHRA)批准。2018年10月26日，该公司宣布第一个志愿者在英国伦敦Moorfields眼科医院接受人体临床试验治疗。这是人类历史上第一个光遗传学与可穿戴设备相联合的临床试验患者。

GS030是一个联合治疗，包括基因治疗(GS030-DP)和一个可穿戴的光学电导视觉刺激设备(GS030-MD)。其中基因治疗(GS030-DP)的步骤是：通过单次玻璃体内注射，将编码光敏蛋白的基因导入视网膜神经节细胞，从而使其对光响应并绕过被破坏的光感受器细胞。(正常情况下，光通过光感受器细胞进入视网膜，这些光感受器细胞将光转换成生物电信号并将它们通过视网膜的双极细胞和神经节视细胞及轴突形成的视神经传递到大脑，信号传输到大脑视皮质处形成图像。)在视网膜色素变性患者中，光感受器细胞大量凋亡，第一步严重受损，导致失明。)可穿戴的光学电导视觉刺激设备(GS030-MD)的形式是一副防护眼镜，该眼镜可以捕捉图像，并将图像转化成光学模式，来刺激神经元内的光敏感视蛋白，并将这些视觉信号传输给大脑。处理这些光信息的设备是个手机大小的，可随身携带的便携微电脑。GS030已经被美国和欧洲双重授权认定为孤儿药(Orphan Drug Designation)。

PIONEER是一项开放标签、剂量递增的医疗研究，在英国，法国和美国的三个中心进行，旨在评估18名视网膜色素变性患者GS030的安全性和耐受性。研究所纳入的终末期非综合征型视网膜色素变性患者，视力均在指数及以下。根据方案，每四位受试者为一个治疗组，其中三位的视力较差眼会依次注射剂量不断递增的GS030-DP基因片段，第4位受试者会接受最大耐受剂量的基因片段注射。在给予更大剂量的注射前，安全数据监控独立协会(DSMB)会审查所有受试者的安全性数据，并在转入下一剂量之前提出建议。主要结果分析将是注射后一年的安全性和耐受性。GenSight预计将在2018年的第一季度开始治疗，2019年第四季度完成全部病人的注射。第一批队列的早期研究结果预计在2019年上半年，预计所有科目的最终结果将在2020年第四季度完成。

虽然现阶段有很多针对视网膜色素变性的热门基因疗法正在进行中，而且这些基因治疗并不需要可穿戴设备，但绝大多数的基因治疗都只针对特定的基因突变，有很大的限制性。而造成视网膜色素变性的基因突变类型有百余种，通过单基因治疗，逐个击破基因突变的方式来实现治疗全类型的基因突变的方案，显得非常困难与昂贵。此外，现阶段的基因检测技术尚不能100%确定致病突变基因，而终末期视网膜色素变性患者，视网膜光感受器细胞大量凋亡，可能不具备接受针对性基因治疗的条件。如果PIONEER经过临床试验证实为安全有效的疗法，可以不受突变基因类型以及光感受器细胞数量的影响，实现全类型的视网膜色素变性的治疗。这对于视网膜色素变性研究具有程碑式的意义，其形式和规模均为人类历史首次。

庞继景教授出诊中

遗传眼病门诊——庞继景教授出诊时间（每周三上午：8：00—12：00）

光遗传学(optogenetics)是一种通过使用光学技术和遗传技术控制细胞行为的方法。研究人员发现，通过光遗传学方法在视网膜内专一表达光敏蛋白，可以将光信号转变为神经元放电信号，通过神经节细胞传递至大脑，激活ON和OFF通路和视觉回路，最终有效减缓视力损伤，成为寻求更有效的治疗失明的一个有吸引力的工具。

早在2016年初，Allergan公司已开始在达拉斯进行光遗传学疗法治疗视网膜色素变性临床I期试验。通过将携带一种藻类光敏通道蛋白基因的腺相关病毒注射到眼内，诱导视网膜神经节细胞表达光敏通道蛋白并变得对光敏感，使患者形成一个基本的视觉感受。该试验的主要目的是评估安全性，近两年来，尚未出现安全问题，且“有迹象表明，完全失明的人现在可以检测到光”。随着下一批患者参加试验，公司计划增加剂量。

此外，2017年初，应用遗传技术公司(AGTC)和Bionic Sight公司宣布其正在合作开发一种新型的光遗传治疗方法，可以在视力不足或因视网膜疾病而失明的患者中恢复视力。该技术将Bionic Sight的神经假体装置和视网膜编码算法与AGTC的眼科基因治疗专业知识结合，以刺激患者剩余的健康视网膜细胞并恢复正常的神经元信号。Bionic Sight设备将照相机与专有软件相结合，可以将进入的图像转换为视网膜码，大脑将用来转换来自光感受器细胞的电信号，通过视网膜传送到大脑。 Bionic Sight和AGTC之间的合作旨在使用该设备激活一种使用AGTC AAV基因治疗传递的光遗传蛋白，并触发靶细胞激发并重建大脑可以检测的图像。