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如何实现艾滋病治疗新目标——提升患者心理健康与生活质量？且看2019年国际艾滋病协会（IAS）艾滋病科学会议最新研究进展带来临床实践新启示！
2019年第10届国际艾滋病协会艾滋病科学会议（IAS 2019）已于7月21日~24日在墨西哥城召开。IAS两年一度，是在世界范围内最具影响力的艾滋病科学会议。大会就艾滋病领域基础、临床、预防与社会研究等多个方面的关键进展进行了交流，为全世界带来前沿的研究信息。在本届大会上，研究者公布了多种目前临床常用的抗艾滋病药物在安全性与耐受性方面的最新研究数据，为医生制定治疗方案时提供了可靠的参考依据。
IAS 2019
1 治疗艾滋病，目标不止3个“90％”
当前，越来越多的HIV感染者已通过长期抗病毒治疗达到了抑制病毒的治疗目标，但这远非治疗的终点。许多达到病毒抑制的HIV感染者仍面临着其他的挑战：严重的非传染性疾病、抑郁、焦虑、经济压力以及社会歧视等。
基于这些需求，部分艾滋病领域的专家学者在广为人知的“90-90-90”目标的基础上（即90%的HIV感染者被确诊，90%确诊的感染者接受治疗，90%接受治疗的感染者达到完全病毒学抑制），提出了防治艾滋病的第四个“90”目标：心理健康。
这一概念由巴塞罗那全球健康研究所卫生系统研究小组负责人Jeffrey Lazarus率先提出。早在2016年，他就在与其他合著者共同撰写的一篇论文中呼吁：“我们建议在（艾滋病）检测与治疗目标里增加第四个‘90%’：确保90%已得到病毒抑制的HIV感染者拥有良好的健康生活质量。”
2019年6月，著名医学期刊《柳叶刀》报道了联合国艾滋病规划署的一项针对全球LGBTI人群（女同性恋、男同性恋、双性恋、跨性别者和间性人）的网络调查[1]。在首周参与该调查的37,000余人中，11％为HIV感染者。在调查82个问题中，研究者添加了心理健康相关内容，Jeffrey Lazarus表示，这一举措与他对于第四个“90”的呼吁是“一致的”。
2 药物不良反应：影响患者心理健康的影子杀手
专家的呼吁与联合国艾滋病规划署的调查均体现了当前对HIV感染者心理健康与生活质量的重视与关怀。如何才能达成第四个“90％”？临床研究表明，选用不良反应较少的治疗方案是一项行之有效的措施。
一项为期5年的研究纳入了1000名HIV感染者，调查高效抗反转录病毒治疗（HAART）对于患者健康相关生活质量（HROL）的影响[2]。大样本的分析结果证实，药物不良反应与患者的生活质量、生理健康与心理健康评分呈显著的负相关（图1）。
图1 患者自述的药物不良反应数目与心理健康评分呈显著负相关
药物不良反应不仅可降低患者的治疗依从性，增加停药与耐药的风险，在长期治疗过程中，其对患者心理健康与生活质量的影响同样不容忽视。对身体各器官组织毒副作用更小，安全易耐受，方便服用的抗艾滋病药物已成为HIV感染者迫切的需求。近年来，多种新型抗艾滋病药物登陆全球市场，为HIV感染者提供了多样的选择。整合酶抑制剂因具有低毒高效的特点，已代替既往常用的反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂，成为指南首选、临床常用的治疗药物。
在临床研究中，因整合酶抑制剂方案不良反应导致停药的比例总体而言是较低的。然而，随着临床实践的深入开展，整合酶抑制剂的不良反应也陆续见诸报道，其中神经精神不良反应（NPSAEs）尤其引人关注。
近年已有证据指出，妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险[3]。在IAS 2019上，Tsepamo研究[4]的最新大样本数据再次提醒临床工作者，对于妊娠期间的HIV感染者，应充分评估药物的获益与风险，谨慎使用DTG。研究共纳入了来自18个研究中心的119477例HIV感染者，比较了HIV感染者在妊娠期间使用DTG与未使用DTG，婴儿出现神经管缺陷风险的差异。结果显示使用DTG的感染者中，婴儿出现神经管缺陷的风险约为0.3％（图2），高于使用其他抗反转录病毒药物（0.1％）。该研究结果已发布于新一期的《新英格兰医学杂志》。
图2 比较不同治疗方案婴儿出现神经管缺陷的风险
在IAS 2019上，另一项最新的真实世界研究数据也为DTG的临床使用敲响了警钟。来自日本的研究者指出，在169例HIV感染者接受基于DTG的治疗方案4年，由不良反应导致的停药风险高达20％[5]，且停药风险与感染者基因型有关，携带UGT1A1*28、UGT1A1*6或两者兼有的患者停药风险较高。在所有导致停药的不良反应中，神经精神相关不良反应占多数，包括头痛[9（26％）]，失眠[7（21％）]，易怒[6（18％）]等（表2）。
表2 比较接受治疗一年内发生的不良反应与一年后发生的不良反应
由治疗药物引发的神经精神不良反应，可能导致患者在治疗过程中依从性下降，影响治疗的成功率，或增加耐药风险。整合酶抑制剂方案已成为各国指南推荐首选的当下，DTG引发神经精神不良反应的高风险更值得关注。选择安全性较高的整合酶抑制剂药物，可为HIV患者带来更大的临床获益。
3 减少药物不良反应，力争达到第四个“90”！
如今已有越来越多的抗HIV药物临床研究将心理健康与生活质量纳入评估标准。在强效抑制病毒的基础上，不良反应少、能改善患者心理健康与生活质量的治疗药物更受医生青睐。
一项为期24个月的德国前瞻性TAFNES队列研究评估了初治HIV感染者接受基于恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（F/TAF）的方案治疗12个月后的临床结局[6]，研究共纳入239例初治HIV感染者，其中143例初始采用艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）方案。结果证实，E/C/F/TAF组患者在接受12个月的治疗后，用药持久性高达95％（图3）。在研究人群中，因不良反应导致的停药风险仅为1.4％（表3）。
图3 用药时间-Kaplan-Meler分析
表3 停药原因分析
该研究结果还证实，HIV感染者使用基于F/TAF的治疗方案后，SF-36的身体与心理评分均显著提高，HRQoL明显改善。
此外，在经治HIV感染者中，基于F/TAF的治疗方案同样表现出了优异的安全性。
在TAFNES队列研究中[7]，共有434例经治患者将治疗方案转换为基于F/TAF的治疗方案，35%的患者将治疗方案转换为E/C/F/TAF。E/C/F/TAF组患者的治疗依从率高达96％（图4），因为不良反应导致的停药率仅有1.9％（表4）。
图4 用药时间-Kaplan-Meler分析
表4 停药原因分析
在总体研究人群中，转换为基于F/TAF的治疗方案后，SF-36和HIV-SI评分未发生统计学意义上的改善，但治疗满意度明显提升，E/C/F/TAF组尤为显著（图5）。
图5 第12个月治疗满意度的评分变化
在日前举行的IAS 2019上，还有一项与E/C/F/TAF相关的最新研究引发众人关注。该研究的数据充分证实了E/C/F/TAF具有良好的耐受性[8]。病毒表现M184V/I突变的HIV感染者转换为E/C/F/TAF后，对外周血单个核细胞进行检测，M184V/I突变数有所下降（图5），提示患者的耐药风险降低。对出现非核苷类逆转录酶抑制剂耐药的HIV感染者，E/C/F/TAF是一项耐药风险低、较为理想的转换方案。
图5 发生耐药的患者转换治疗方案为E/C/F/TAF后HIV DNA检测结果
总 结
艾考恩丙替片（E/C/F/TAF）是一项基于F/TAF的整合酶单一片剂方案，不仅可有效抑制病毒，同时也具备较高的安全性，可减少不良反应引起的停药、提升服药依从性（见：如何突破艾滋病停药治疗困境？优中选优，终有所获！），减少神经精神副作用（见：当艾滋病遭遇神经精神障碍，如何实现疗效安全“双保险”？ ），能充分满足患者在抑制病毒以外的治疗需求。随着临床研究的广泛开展与临床实践的深入应用，越来越多的数据证实了该方案在不同HIV感染者中的安全性与耐受性。E/C/F/TAF方案在临床实践的广泛应用，将为第四个“90”的实现贡献一份力量。
* 2019国际艾滋病协会艾滋病科学会议中还有更多关于整合酶抑制剂安全性问题的数据披露，敬请期待医学界感染频道下期内容报道！
参考文献：
[1] Paul Webster. UNAIDS survey aligns with so-called fourth 90 for HIV/AIDS. The Lancet, 2019, 393(10187), 2188.
[2] Protopopescu C , Marcellin F , Spire B , et al. Health-Related Quality of Life in HIV-1-Infected Patients on HAART: A Five-Years Longitudinal Analysis Accounting for Dropout in the APROCO-COPILOTE Cohort (ANRS CO-8)[J]. Quality of Life Research, 2007, 16(4):577-591.
[3] 卢洪洲, 沈银忠. 整合酶抑制剂临床应用专家共识[J]. 上海预防医学, 2018, 30(10):40-47.
[4] Neural-Tube Defects and AntiretrovirTreatment Regimens in Botswana,IAS 2019
[5] Adverse events associated with discontinuation of long-term dolutergravir treatment, IAS 2019
[6] Effectiveness, persistence and safety of E/C/F/TAF, F/TAF+3rd agent or R/F/TAF use in treatment‐naive HIV‐1 infected patients: 12‐month results from the German TAFNES cohort study
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jia2.25187
[7] Effectiveness, persistence and safety of E/C/F/TAF, F/TAF+3rd agent or R/F/TAF in treatment‐experienced HIV‐1 infected patients: 12‐month results from the German TAFNES cohort study,
[8] Differential Detection of M184V/I Between Plasma Historical HIV Genotypes and Proviral DNA from PBMCs
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