全球艾滋病防治的更高目标，朝第四个“90”迈进

2019欧洲艾滋病大会最新药物安全性证据出炉！

2014年，联合国艾滋病规划署（UNAIDS）提出了著名的艾滋病防治目标——“3个90”，即90%的发现率、90%的治疗率、90%的治疗成功率。而今2020年转眼即至，该目标的完成情况如何？在日前举办的第17届欧洲艾滋病大会（EACS 2019）上，研究者公布了最新欧洲艾滋病流行病学和疾病负担数据。结果显示，接受ART治疗并达到病毒学抑制的HIV感染者比例已从自2011年的48%增至2017年的87%，虽然尚未达到“3个90”的目标，但已取得了长足的进步。 近来，已有学者在“3个90”的基础上，提出了更高的治疗目标——第4个“90”，即让90%已得到病毒抑制的HIV感染者拥有良好的健康生活质量。如何达成这一目标？过往研究显示，药物不良反应与HIV感染者的生活质量、生理健康与心理健康评分呈显著的负相关，选用安全性更高、不良反应更少的药物，可有效提升患者生活质量。此外，药物的不良反应也可影响患者依从性与耐药性，对长期治疗的成功率至关重要。

近日更新的EACS艾滋病病毒感染人群（PLWH）指南推荐，初治HIV感染者优选整合酶抑制剂（INSTI）与两个核苷类骨干药（NRTI）组成的联合治疗方案。

总体来说，INSTI方案相对于非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂方案安全性更高，不良反应更少。但不同的INSTI，其安全性表现也具有差异。在EACS 2019上，多项研究公布了不同INSTI方案的安全性数据，为广大医患的治疗选择提供了参考依据。144周结果验证BIC/FTC/TAF方案长期安全性
研究者对两项三期试验的144周结果进行了汇总分析。1489研究比较了两项目前临床常用的抗反转录病毒治疗方案，BIC/FTC/TAF方案与DTG/ABC/3TC方案在HLA-B*5701阴性、无乙肝感染的初治HIV感染者中的疗效与安全性。1490研究则将入组病例分为BIC/FTC/TAF组与DTG + F/TAF组，比较两种方案的临床表现。 汇总分析结果显示，BIC/FTC/TAF方案药物相关不良反应的发生率为26％，低于DTG/ABC/3TC方案（42％）与DTG + F/TAF方案（29％）。BIC/FTC/TAF组因不良反应导致停药的比例仅有1％，DTG/ABC/3TC组与DTG + F/TAF组均为2％。此外，研究者分析了1489研究中入组患者治疗前后的肾脏、骨骼和空腹血脂参数变化，数据证实，BIC/FTC/TAF方案对肾脏、骨骼和空腹血脂无明显影响（图1），具有出色的安全性。

特殊人群研究结果：治疗女性与老年患者同样安全有效

调查显示，目前全球女性HIV感染者超过一半。 育龄期女性患者存在生育需求，对于治疗药物的安全性也提出了更高的要求。对 5项临床研究进行汇总分析显示，BIC/FTC/TAF治疗女性HIV感染者安全性良好，3/4级不良反应的发生率较低。仅0.1%的HIV感染者因不良事件停药（图2）。 此外，BIC/FTC/TAF组患者肾脏标志物较基线有效改善，且对骨骼和体重参数无明显影响。

图2 BIC/FTC/TAF治疗女性HIV感染者人群安全有效

截止2019年10月17日，共计30例妊娠期HIV感染者暴露于BIC/FTC/TAF，结果显示临床研究中在妊娠期使用BIC/FTC/TAF的HIV感染者中后代未出现先天性畸形或神经管缺损（图3）。

图3 BIC/FTC/TAF方案在妊娠期女性患者中安全性良好 随着HIV感染者存活时间的延长与患者平均年龄的上升，药物用于老年HIV感染者人群的疗效与安全性也成为医患重点关注的话题。EACS 2019上，BIC/FTC/TAF方案治疗年龄＞65岁的HIV感染者人群的临床数据新鲜出炉。研究纳入了86名老年HIV感染者，接受BIC/FTC/TAF治疗48周后，病毒学抑制率高达100％，安全性整体良好，未观察到3~4级的药物相关不良反应，仅有3例感染者因不良反应而停药。
DTG/ABC/3TC转换成E/C/F/TAF可逆转药物神经毒性
DREAM研究旨在评估DTG/ABC/3TC转换成E/C/F/TAF后神经不良反应的可逆性。研究纳入38名HIV感染者，随机1:1分为两组，分别接受①初始DTG/ABC/3TC、4周时转换E/C/F/TAF方案至28周；②初始E/C/F/TAF治疗至24周。4周时，两组的神经精神评分变化具有显著的差距。转换为E/C/F/TAF方案后，入组患者的所有神经精神评分均得到了显著的改善（图4）。

图4 转换方案后，入组患者神经精神评分显著改善
研究结果证实，DTG/ABC/3TC方案与神经精神不良事件相关，转换为 E/C/F/TAF 方案后，可显著减少神经精神不良反应发生风险。
相较于三药联合治疗，两药方案的安全性并未有所改善

在新版EACS指南中，两药联合治疗方案（2DC）已被推荐为病毒学抑制者的药物更换策略之一。 然而，EACS2019上，真实世界研究数据表明，2DC（两药联合）和TT（三联疗法）的抗病毒作用存在差异，真实世界研究显示基于DTG两药方案的病毒学失败风险相较于基于整合酶的三药方案高出2倍以上，而两者的不良反应发生率并无明显差异，安全性相当（图5）。两药方案的临床表现仍需更多研究进一步验证。

图5 两药方案的疗效较三药方案差，而安全性相当哪些治疗方案导致患者体重增加的风险较高？
近来研究显示，HIV感染者接受ART治疗后，可能会出现体重显著增加，这一不良反应在接受DTG治疗的患者中尤为明显。 研究显示，患者接受3TC+DTG、TDF/FTC+DTG、TAF/FTC+DTG方案治疗12个月，体重发生明显增长（图6）。3TC+DTG、TDF/FTC+DTG组合方案的体重增加风险是3TC/ABC/DTG的2倍；而TAF/FTC+DTG方案的体重增加风险是3TC/ABC/DTG方案的4倍（图7）。

图6 DTG方案可导致患者体重增长

图7 3TC+DTG、 TDF/FTC+DTG 、 TAF/FTC+DTG 方案造成患者体重增长风险较高 ADVANCE研究纳入了1053例南非初治HIV感染者，随机分为三组分别接受 TAF/FTC+DTG、TDF/FTC+DTG与TDF/FTC/EFV三种方案治疗。 结果显示，DTG与TAF联用，可能大幅增加患者体重增长的风险，这一作用在女性患者中更为显著（图8）。

图8 DTG方案造成患者体重增长的风险较高

SUMMARY

总结

目前，基于INSTI的三药方案仍为指南推荐的首选治疗方案。不同的INSTI安全性具有差异，最新证据证实，基于INSTI的BIC/FTC/TAF方案具有良好的长期安全性，且在老年与女性HIV感染者人群中不良反应同样较少。相对于两药方案，基于INSTI的三药方案在真实世界中病毒学抑制率更高，而安全性相当。研究数据证实，DTG方案造成患者体重增长的风险较高，且可能引起患者神经精神不良反应显著增加，转换方案可改善因DTG引发的神经精神不良反应。

优中选优，BIC/FTC/TAF将凭借其出色的疗效与安全性，在未来为“第4个90”目标贡献强大的助力。

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