本文探讨了拉考沙胺用于局灶性癫痫患者的治疗。
本文来源：Doty P, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1291:56-68
虽然抗癫痫治疗中会尽可能的选择单药治疗，可仍有超三成的患者是无法通过单药治疗达到持续无发作状态。第三代新型抗癫痫药拉考沙胺(LCM)2018年11月被中国药监局（NMPA）批准用于局灶性癫痫发作患者的添加治疗。
本文将从药物作用机制、疗效和安全性三个方面阐述拉考沙胺治疗局灶性癫痫发作的进展。
01
拉考沙胺独特的作用机制
早在2008年，欧洲药品管理局(EMA)批准拉考沙胺用于16岁及以上局灶性癫痫发作患者的添加治疗，美国食品药品监督管理局(FDA)批准LCM用于17岁及以上局灶性癫痫发作患者的添加治疗。
（*2017年EMA和FDA将LCM适应症扩大到4岁及以上局灶性癫痫发作患者的单药和添加治疗）
独特作用机制
LCM的作用机制是选择性增强电压门控钠通道(VGSC)的慢失活。
在静息电位下，膜电位在临界阈值以下，通道可以通过去极化打开，钠离子流入细胞，几毫秒后，通道再次关闭。
复极化后，通道保持静息状态并可打开。
经轻微重复去极化，使VGSC进入慢失活状态。
LCM选择性的增强慢性神经元去极化的慢失活而不影响生理静息状态下神经元的功能，其作用机制有别于卡马西平、苯妥英、拉莫三嗪等传统的VGSC阻滞AEDs（抗癫痫药物）[1]。
图1 拉考沙胺作用机制图
02
良好的药代动力学特征
LCM呈线性药代动力学，口服生物利用度高，蛋白结合率＜15%，单次口服即可迅速且几乎完全吸收，1-4 h内达到最大血浆浓度，连续口服3天后血浆达到稳态。
LCM的消除半衰期约为13h，主要以原型(约40%)和非活性代谢物通过肾脏被消除。轻度至中度肾脏疾病患者不需要调整剂量，对于重度肾功能损害(肌酐清除率为30 mL/ min)和终末期肾衰竭患者，推荐最大剂量为250 mg/d。同样，在轻度肝损伤患者不需要调整剂量，在重度肝损伤患者中LCM的药代动力学尚未得到评估[2]。
LCM不受食物的影响[3]，且在不同年龄组和性别中具有相似的药代动力学[4]。
LCM与其他AEDs或其他药物无临床意义的相互作用，LCM不改变联用AEDs的血浆浓度(如丙戊酸和卡马西平)，作为添加治疗药物时安全性良好[5]。
03
临床疗效
LCM对局灶性癫痫发作患者的疗效和安全性已通过3个多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究得到证实，疗效通过特定参数进行评估：
①从基线到维持期每28天发作频率减少百分比
②50%的应答率(从基线到维持期每28天发作频率的降低≥50%)为主要疗效终点，无发作率和无发作状态的时间所占比例为次要疗效终点。
第1项研究评估了200、400和600 mg/d(中国最大获批剂量为400mg/d) LCM作为首个或第二个添加治疗药物时的有效性和安全性。在研究结束时，安慰剂组、LCM 200、400和600 mg/d组每28天发作频率降低的中位数分别为10%、26%、39%和40%[6]。
第2项研究中证实200和400 mg/d LCM 作为局灶性癫痫发作患者的添加治疗时均有效[7]。
第3项研究的结果表明，与安慰剂组相比，400和600mg/d组癫痫发作频率显著降低，50%的应答率显著提高，特别是每28天癫痫发作频率降低的中位数，安慰剂组为20.8%，400mg/d组为37.7%，600mg/d组(中国最大获批剂量为400mg/d)为37.8%[8]。
西班牙RELACOVA队列研究证实了在真实世界中LCM作为添加治疗时的疗效和耐受性[9]。
Wehner等人报告了在2009年LCM上市后6个月25例难治性局灶性癫痫发作患者的使用经验，其患者特征与之前讨论的3个关键研究人群相似，32%的患者报告癫痫发作频率降低≥50%[10]。
在另一项LCM上市后研究中， 67名成人患者中69%的患者临床应答良好[11]。
关于LCM作为脑肿瘤共病癫痫患者添加药物的数据表明，该药物可能是一种有效的替代药物[12]。
04
安全性和耐受性
上述提到的3个关键研究的安全性评估包括不良事件、生命体征评估、体格和神经学检查、临床实验室评估、心电图系列读数和体重测量。
结果表明：
最常见的与剂量相关的不良事件(AEs)是头晕、恶心等神经和胃肠道系统事件，但大多为轻中度。其他常见的与剂量相关的AEs包括呕吐、疲劳、共济失调、视力异常、眩晕、复视、眼球震颤和协调性异常。
在所有AEs中，头痛虽然频繁，但似乎与剂量无关。
LCM组PR间期的小幅度增加被认为与临床无关。
Wehner 等人的研究中52%的患者也报告了类似的AEs，这些患者的主要AEs为头晕、疲劳、恶心和步态不稳。
一些研究报道LCM服药后发生房室传导阻滞，导致PR间期延长[13]。在心脏危险因素较大的患者中使用超大剂量的LCM以及在已知可延长PR间期的其他AEDs中添加LCM时，需谨慎，应定期进行心脏检查。
05
专家意见
拉考沙胺是抗癫痫药中的最新药物之一：
LCM独特的作用机制和良好的药代动力学特性保证了其疗效。
LCM导致AEs的主要特征是头晕、眩晕、共济失调、平衡障碍和复视[14]。
无镇静效果和对认知功能无影响可能使这种药物更适合精神功能不全和/或癫痫性脑病患者[15]。
参考文献：
[1]Wang Y, et al. ACS Chem Neurosci. 2011 Feb 16;2(2):90-106. Stephen LJ, et al. Epilepsy Behav. 2011 Nov;22(3):499-504. Sheets PL, et al. J Pharmacol Exp Th Lacosamide in patients with pharmacoresistant epilepsy er. 2008 Jul;326(1):89-99.
[2](Vimpat Summary of Product Characteristics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000863/WC500050338.pdf [Accessed July 2012]
[3]Cawello W, et al. Epilepsia 2004;45(Suppl 7):307
[4]Schiltmeyer B, et al. Epilepsia 2004;45(Suppl 7):313
[5]Halasz P, et al. Epilepsia 2009;50:443-53. Guilhoto LM, et al. Pediatr Neurol 2011;44:414-19. Horstmann R, et al. Epilepsia 2002;43:188. Hovinga CA. IDrugs 2003;6:479-85. Bialer M, et al. Epilepsy Res 2007;73:1-52.
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[7]Halasz P, et al.Epilepsia 2009;50:443-53.
[8]Chung S, et al. Epilepsia 2010;51:958-67.
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[10]Wehner T, et al. Epilepsy Behav 2009;16:423-5.
[11]Harden CL, et al. Epilepsy Res 2012;98:260-3.
[12]Maschio M, et al. J Neurol 2011;258:2100-4.
[13]Nizam A, et al. Epilepsia 2011;52:153-5. Krause LU, et al. Epilepsy Behav 2011;20:725-7.
[14]Zaccara G, et al. Epilepsia 2012.
[15]Perucca E, et al. Nat Rev Drug Discov 2008;7:973-4.
审批号：CN-N-VI-EPOS-1900009
* 声明：仅针对医疗专业人士
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