从新的思路和方案获得更好的结局：仁济医院IBD中心的洞察与经验

想足不出户了解IBD前沿内容？消化专家网络会为您深度解读ECCO 2020！

欧洲克罗恩病和结肠炎组织年会（ECCO）是世界领先的炎症性肠病（IBD）学术大会，2019年有超过87个国家的8000多名IBD相关学者参会。第十五届ECCO学术大会于2020年2月12-15日在奥地利维也纳举行，会议的主题是“IBD Beyond 2020”。不仅回顾了过去一年IBD研究和临床治疗方面的主要进展，还规划了未来IBD治疗的理念和策略。

受疫情原因影响，中国的专家缺席了此次会议。为了让广大消化领域医生了解本次ECCO会议的具体内容，武田制药公司携手全国IBD诊治中心和专家，通过网络会议的形式结合各个IBD中心的临床经验，对最新会讯进行精彩解读。

本期邀请的是上海交通大学医学院附属仁济医院消化科冉志华教授、郑青教授和乔宇琪主任，几位老师将围绕如何打造IBD更好结局这一主题分享此次ECCO会议的重点内容。

图1：专家简介

如何合理使用传统药物治疗？

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首先，郑青教授从激素和生物制剂合理使用的角度为大家分享了精彩观点。

激素是治疗活动性IBD的常用药物。尽管许多研究显示激素对IBD的疗效，但是激素治疗往往伴随着各种副作用。一项研究通过调査亚洲地区多个国家IBD患者使用糖皮质激素的现状，回顾了韩国、中国、日本和印度多个IBD中心定期接受随访的IBD患者病历，分析2019年5月-9月间，1,291例IBD患者病历资料发现，过去一年中使用激素的患者占26.3%、糖皮质激素平均使用时间为96.5天、短期副作用发生率6.1%、长期副作用发生率1.2%、10.6%激素治疗患者可避免激素使用[1]。

郑青教授表示，为了避免激素的“不必要“使用量，实用的风险评估工具可为临床医生提供个性化预测，预测中重度溃疡性结肠炎（UC）激素治疗成功的可能性；经识别治疗失败风险高的患者，可能需要考虑早期的治疗升级。

如今年ECCO的一项研究指出了重度溃疡性结肠炎患者激素抵抗相关的因素，包括：疾病类型为UC（p=0.03）、发热≧38°（p=0.04）、输血（p=0.02）；

激素抵抗的生化预测指标包括：血细胞比容率<28%（p=0.03）、低钾血症（K+<3.5mmol/L）（p=0.004）；

治疗中激素抵抗的预测指标：静脉注射激素治疗3天后，大便次数下降<40%、血小板>474000/mm3（p<0.001）、高CRP水平（>43 mg/dl）（p=0.026）；静脉注射激素治疗5天后，高CRP水平（>12.1mg/dl）（p=0.021）与激素抵抗显著相关[2]。

郑青教授认为，IBD疾病持续时间越长，不必要的激素使用量往往会增加，因此在病史较长的IBD患者中应用激素应格外谨慎。结合中国IBD患者实际情况，郑青教授建议在入院时和最晚在静脉激素治疗第3天，考虑IBD重度结肠炎患者的危险分层，以识别激素抵抗高风险的患者，尽早决定拯救治疗。

• 优化生物制剂临床应用

郑青教授表示，免疫失衡在IBD发病机制中起重要作用,虽然糖皮质激素和免疫抑制剂是诱导和维持疾病缓解的主要药物，但这两类药物在部分患者中疗效并不理想，急需新药物或治疗手段来控制炎症反应和改善预后，尤其是能够阻断IBD发病炎症反应通路中关键靶点的药物。

目前在国际IBD指南及专家共识意见中推荐的生物制剂，主要有英夫利西单抗（IFX，抗TNF-α）、阿达木单抗（ADA ，抗TNF-α）、维得利珠单抗（VDZ，抗-整合素）、乌司奴单抗（UST，抗-白介素，IL12/23抑制剂）、以及JAK通路抑制剂Tofacitinib （托法替尼）。

多篇研究表明在疾病早期应用生物制剂应答效果更好。如2015年一篇研究指出，与病史较长患者相比，克罗恩病（CD）患者疾病早期接受赛妥珠单抗400 mg治疗的效果更好[3]。相比其它病程更长的患者，病程≦2年的CD患者接受抗TNF-α药物治疗第12周和52周深度缓解率最高[4]。

图2：维得利珠单抗临床应答率

此外，与有疾病并发症的患者相比，未曾使用过生物制剂、无并发症的CD患者可从维得利珠单抗治疗受益更多[5]。

图3：维得利珠单抗单药治疗及联合治疗临床应答率

另有研究证实数据表示维得利珠单抗单药治疗与联合治疗临床缓解率和临床应答率相当，安全性结果相似[6]。数据趋势提示UC患者中维得利珠单抗联合氨基水杨酸治疗可能并不比单独使用维得利珠单抗治疗更有效。

郑青教授指出，迄今尚无任何一个生物制剂或小分子药物，可以使大多数患者都达到黏膜愈合，对IBD患者来说，选择越多越好。目前，抗TNF-α药物的适应症更多，使用经验更丰富，并且预知一些风险是预知，但是比新型生物制剂的免疫原性更强，需要联合免疫抑制剂治疗，并考虑使用免疫抑制剂的风险和获益；而新型生物制剂的风险更小，可以单药治疗，但临床经验相对缺乏；无论选择哪一种药物都需要着重监测药物疗效、及时决定优化及转换。

综上，预测不同患者使用不同药物的疗效，同时精确调整剂量，以获得更好的治疗结果是未来的发展方向。IBD患者生物制剂的选择需医患共同决策，充分平衡获益和风险，最终才能为IBD患者制定个体化的治疗方案，不仅让不同的生物制剂发挥最大的作用，更让患者获得最大的受益。

如何监测IBD患者的预后？

接下来，乔宇琪教授对IBD治疗的预测、预后、复发监测以及药物经济学等ECCO最新内容进行了深入解读。

图4：不同激素阈值应答成功失败率预测

一项研究评估了在医院就诊24小时内可获得的17种临床、实验室和内窥镜检查变量对区分静脉注射皮质类固醇治疗应答者和非应答者的能力。制定的风险评分包括口服皮质类固醇治疗失败，腹泻频率和有或没有Mayo内镜评分（MES）的血清白蛋白浓度的变量。基于初始单变量分析的结果，制定了逐步广义线性模型[7]。这种实用的风险评估工具可为临床医生提供个性化的预测，以预测中重度UC静脉激素治疗疗程成功的可能性。

另外一篇研究报道了与急诊有关的因素（单因素分析）：男性、心动过速（>100bpm）、疼痛评分>4（使用0-10的数字疼痛评分量表）、白蛋白<3.5gr/dl、碱性磷酸酶升高（>120IU/I）；低钠血症（<135mol/L）、贫血（男性定义为小于13.5gr/dl，女性定义为小于12.0 gr/dl）。

与急诊就诊有关的独立因素（多变量分析）：贫血[OR 2.44（95 % Cl 1.24-4.8）]、心动过速[OR 2.88（95%Cl 1.33-6.2）]、碱性磷酸酶升髙[OR 2.68（95%CI 1.25-5.78）[8]。

在生物标志物方面，CRP是评价疾病活动性的替代指标之一，但是已知的正常CRP值敏感性特异性较低。ECCO的一篇研究指出了即使在正常CRP范围内的对UC患者临床缓解有预测价值的CRP临界值。研究表明CRP在阈值0.09 ml/dl时敏感性为71.4%，特异性为71.7%；相比之下，当前CRP正常值（0.3mg/dl）的敏感性较低（灵敏度27.3%，特异性90.9%）。正常CRP阈值不足以反映内镜缓解时将CRP的阈值（即ER的预测值）改为0.3mg/dl以外的值可能对疾病预测有很大作用[9]。

图5：OSM和FC预测黏膜愈合

另外血清抑瘤素M（OSM）也可以预测英夫利昔单抗治疗的CD患者的黏膜愈合（MH）。在基线预测MH（AIC=26，AUC=0.93）时OSM的诊断准确性高于在14周时FC的诊断准确性（AIC=34.7，AUC=0.89）[10]。

• 药物经济学衡量成本与获益

图6：加拿大曼尼托巴省IBD患者治疗费用及比例

随着IBD患病率不断增加，患者的疾病负担也在不断增加。一篇研究评估了加拿大曼尼托巴省IBD患者治疗的总体直接花费及费用占比情况。十年间的数据表明，住院护理费用占比从2005的48%下降至2015年的22%；而处方药物费用比例从34%增至65%。结果表明IBD疾病负担从住院、手术费用为主转变为向药物（主要是生物制剂，如抗TNF-α药物）为主[11,12]。

在生物制剂时代，初始使用硫唑嘌呤治疗逐步升级为英夫利西单抗似乎具有更高的成本获益比；抗整合素与抗TNF药物相比抗整合素药物维持效果更长，两者药物成本相当。随着生物仿制药价格的进一步降低，未来成本优势可能进一步增加[13]。

乔宇琪教授总结，CD的治疗优化，治疗成本、疗效和安全性都是不可或缺的考虑因素。在预测药物疗效、长期结局和疾病复发方面，传统检查、临床评分和炎症标志物依然有一席之地，有许多共同的危险因素影响着药物疗效。新的生物标志物和网络模型在未来预测药物疗效和长期结局方面将发挥作用，尽管治疗IBD的选择比以前更多，但探索经济效用比最佳的诊治方案仍有现实意义。

临床解答

会议最后，冉志华教授主持了问答与讨论环节，几位老师解答了现场医生对于激素及生物制剂的临床使用、生物标志物监测方面的疑问。

郑青教授认为，静脉激素治疗5-7天后情况好转即可转口服减量，激素治疗控制在三个月左右，我们需要认知激素治疗是诱导缓解，并不作为治疗手段。对于重症UC患者需要先评估再决定治疗方案，激素治疗开始使用以后需要密切观察临床效果（3-5天） 及时转换治疗治疗，激素治疗预测失败的患者可以尽早准备升级治疗或手术。

抗TNF-α药物治疗过程需要监测抗抗体，经常联用免疫抑制剂来减少抗抗体产生的风险，两者临床治疗上有不同机制，联用效果更佳。而抗整合素例如维得利珠则无需联用免疫抑制剂。

乔宇琪教授表示，对于不在活动期的IBD患者可以在三个月左右进行一次粪钙卫蛋白的检测，出现症状仍需要结合内镜检查，不可作为独立指标。需要关注的是粪钙卫蛋白只是一种炎症检测指标，不能用于诊断CD或UC，而且正常阈值不能确定，需动态观测。对于CRP，除了炎症反应之外感染也会使其升高，若是感染原因必须先抗感染，评估CRP升高原因尤其重要。

对于IBD患者复发需要确定病人是否已经达到临床缓解，对于之前达到临床缓解治疗有效的患者再监测抗抗体，而对于治疗无效的患者则需调整治疗方案。单药换联合用药或者更换不同成分的生物制剂。

尽管众多医生遗憾缺席了今年的ECCO会议，但通过此次网络会议大家仍然掌握了IBD临床研究的最新进展，会议现场浓郁的学术氛围，可谓让大家收益颇丰、满载而归。敬请期待我们接下来的更多精彩网络会议内容。

团队简介

上海仁济医院IBD中心团队介绍教授

上海市炎症性肠病研究中心（成立于2012年11月）为华东地区重要的炎症性肠病的诊治中心，同时也吸引了全国其他地区众多炎症性肠病患者慕名前来就诊。早在2007年，仁济医院炎症性肠病团队就在冉志华教授的带领下开设了国内第一个炎症性肠病专病门诊，同年首次开展了国内第一个炎症性肠病患者宣教会，并较早建立了炎症性肠病的网站，比较系统的介绍炎症性肠病相关的信息和知识。众所周知，近些年来我国炎症性肠病的发病人数呈逐年上升趋势。一些重度溃疡性结肠炎经药物诱导无法缓解，部分克罗恩病患者存在肛瘘、腹腔脓肿、腹壁脓肿、腹壁瘘和肠梗阻等多种并发症急需外科手术，同时术后依然存在复发可能，涉及术后用药问题等。在此背景下，2010年在仁济医院学科群基金项目的资助下，消化科联合普外科、放射科成立起炎症性肠病学科群，由此形成了协作共同诊治炎症性肠病的平台。回顾炎症性肠病研究中心走过的历程，离不开医院领导的支持和整个团队的努力。目前每周一次的固定的多学科讨论，包括消化科，普外科，放射科，消化病理和病理科，不仅解决一些临床的疑难IBD患者，也大大提高团队炎症性肠病的诊治水平，同时也培养了一些炎症性肠病亚专业青年医师。2012年我院牵头成立了上海市炎症性肠病研究中心更是具有里程碑的意义，奠定了我院在上海市范围内炎症性肠病诊治和研究领头羊的地位。目前，我院炎症性肠病（IBD）专病门诊就诊量高达10000余人次/年，住院患者3500余人次/年。如此大的临床工作量使得我院在炎症性肠病的诊治工作位于全市首位，在全国也名列前茅。团队带头人——冉志华教授目前担任上海市消化疾病研究所副所长, 上海交大医学院附属仁济医院消化科副主任，上海市炎症性肠病研究中心主任；为国际炎症性肠病组织(IOIBD)委员，BRICS IBD Consortium (金砖国家炎症性肠病联盟)创始人、首任主席，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）科学委员会评委，国际健康结果评估(ICHOM)炎症性肠病指导委员会委员、中国医学装备协会消化病学分会常委兼炎症性肠病学组组长。担任《Inflammatory Intestinal Disease》、《Journal of Gastroenterology and Hepatology Open》副主编、《中华炎性杂志》副总编辑。2016年11月获得英国爱丁堡大学Prof. Anne Ferguson Lecture奖，2017年获上海市会议大使称号。

Zinc号：CN/ENTUC/2004/0051

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参考文献：

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