最近的瓜特别多，这不，二甲双胍也来凑热闹！
近年来，糖尿病的全球流行趋势不断扩大，我国目前的糖尿病人数已经超过1亿，稳居全球第一[1]，面对庞大的患者人群，合理有效的基础用药方案至关重要。
一
新药层出不穷，二甲双胍“C位”不变
目前国内的降糖药可谓是天下三分：胰岛素增敏剂、促泌剂和肠促胰素。虽然磺脲类促泌剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂各显神通。
但是作为糖尿病的经典用药，二甲双胍拥有目前独一无二的增进肝脏对胰岛素敏感性的作用，单独使用可明显降低2型糖尿病患者餐前/餐后血糖和糖化血红蛋白水平（降幅可达1.0%-1.5%），疗效显著[2-3]。
在心血管获益方面，二甲双胍也表现优于其他降糖药。多项研究证实二甲双胍帮助2型糖尿病患者大大降低了心血管事件发生风险[4-5]，对肝肾损害的风险也较低。
图1 二甲双胍降糖机制
二甲双胍凭借显著的疗效、良好的安全性及长期心血管获益，一直以来稳居降糖药推荐的一线地位。
最新的2020年《ADA糖尿病医学诊疗标准》中二甲双胍仍被推荐为糖尿病患者的一线首选全程用药，对于T2DM患者，若无禁忌证且可耐受，仍推荐二甲双胍作为其首选用药(A)。
且一旦起始二甲双胍治疗，若患者能够耐受且无禁忌证，二甲双胍应一直保留在治疗方案中，其他药物（包括胰岛素）应加入到二甲双胍治疗方案中(A)。
二
二甲双胍在自我否定中不断修炼升级，
国内又有新突破
然而，作为降糖药江湖的“老大哥”，二甲双胍也有自己的隐忧。
北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授曾指出，我国的2型糖尿病患者中只有50%左右在常规使用二甲双胍控制血糖，与国外70%-80%的比例相差甚远。
出现这种现象，主要是因为临床发现20%-30%糖尿病患者在使用二甲双胍普通片时出现了胃肠道不良反应，以腹泻为主要表现，包括恶心、呕吐、食欲下降等，虽然通过一段时间的适应多数患者可以耐受，但也有症状严重者因此终止二甲双胍治疗[6]。
其次，常规二甲双胍要求患者每日多次服药，导致患者依从性差，常出现漏服的情况，从而造成血药浓度不稳，疗效不佳。
图2 二甲双胍的临床局限
因此，为了提高依从性，减少临床使用中的不良反应，二甲双胍开启了剂型优化升级之路。
二甲双胍普通片向缓释片的转化，使得药物崩解释放速度减缓，患者胃肠道刺激减弱，缓解了胃肠道功能不良导致的腹泻、呕吐等症状。
缓释片还大大减少药物的服用次数，从一天多次到一天两次，甚至一天一次。
而缓释片向控释片的转化则实现一天服药一次，能在24小时之内保持一个稳定的、平稳的血药浓度，来使血糖得到更好地控制，并进一步减弱因为血药浓度波动导致的胃肠道不良反应。一天一次的制剂在国际，特别是欧美人群中已经逐渐推广开来。
国内新上市的盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)（奈达）采用渗透泵控释技术，可以做到一天一次的服药间隔。
在片芯外，包裹一层仅有水分子可以渗过的半透膜包衣，包衣膜顶端采用精准激光打孔，形成每面一个控释系统；服用后水分子逐渐地渗透到药片里面去，使药物溶解，并依赖于稳定的半透膜渗透梯度，药物以相对恒定的速率释放出来，由胃肠道吸收到血液中去。
渗透泵控释技术的临床优势在于控制药物的释放速度，以恒定速度进入到血液，消除血药浓度曲线的分布效应，不至于让药物的浓度大起大落；同时控释技术不受介质环境，如PH值、胃肠道里的酶、胃肠蠕动的速度，甚至是食物的影响，使得药物在胃肠道的浓度分布也比较均一，不至于因为药物浓度突然的增高导致胃肠道不良反应。
从维持血药浓度恒定的角度来讲，这种控释片的效果是最好的。
图3 采用渗透泵控释技术的盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)
对此剂型的出现，小编也是有2个好奇的问题：
Q1:这几种剂型到底有啥差异，控释剂型真能带来如此大的获益差异吗？
答：二甲双胍剂型的优化对药物血药浓度有显著的影响，控释剂型能有效延长药物浓度保持在治疗范围内。
即，控释剂型二甲双胍采用渗透泵技术，保证了药物在24小时之内都可以均匀地被稀释，然后从小孔里释放出来，控释剂药物释放不受胃肠道环境影响，在24小时内恒定地保持在有效浓度之上，降糖效果更持久，一天仅服用一次控释剂即可超越普通片和缓释片的疗效。
图 4 不同剂型对药物血药浓度的影响
对于二甲双胍与高科技渗透泵技术的创新结合，百洋制药董事雷继峰先生指出，渗透泵控释技术的口服制剂有一定技术壁垒，对于制剂工艺、制剂设备、质量控制和操作人员的要求较高，百洋制药历经近10年的创新研发，最终掌握了渗透泵这一高端固体制剂技术。
Q2:目前国内可以买到这种控释剂型的二甲双胍吗？
答：盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)于近日采用特殊的云视频模式开展了国内上市会，是第一个中美同销的渗透泵二甲双胍，实现海内外共线生产，同工艺，同配方，同时也是国内通过一致性评价的首个同类品种。
对此，纪立农教授在上市会中表示：“我们在治疗2型糖尿病时，治疗对象首先是一个人，如果没有患者的配合，我们很难达到药物的治疗效果。”
为了满足临床需求，提升患者依从性，更优剂型的二甲双胍不断被探索。在现有普通片、肠溶片、缓释片基础上，盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)的上市进一步升级和优化了剂型，每天服用一次就能比较稳定地维持有效血药浓度，为患者提供了一个更好的选择。
小结
二甲双胍一步步升级，新一代控释剂型盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)在更大程度上解决了胃肠道不良反应和依从 性差的问题，消除了糖尿病患者使用二甲双胍降糖的后顾之忧，让更广泛的患者得到获益。
参考文献:
[1]Federation ID. IDF diabetes atlas: 9th edition. [J].https://diabetesatlas.org/en/. 2019.
[2]International Diabetes Federation .Globalguideline for type 2diabetes, 2012.
[3]American Diabetes Association：Standards of Medical Care in Diabetes -2018.DiabetesCare2018;41(Suppl. 1):S1–S159
[4] American Association of ClinicalEndocrinologists' comprehensivediabetes management algorithm 2013 consensusstatement--executivesummary.EndocrPract. 2013 May-Jun;19(3):536-57. doi:10.4158/EP13176.CS.
[5] Reduction in the incidence of type 2diabetes with lifestyleintervention or metformin.NEngl J Med. 2002 Feb7;346(6):393-403.
[6] Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER.Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin inType 2 Diabetes: A GoDARTS Study. Diabetes. 2015;64(5):1786-93
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