导语
4月13日《European Heart Journal - CVP》（影响因子6.7）刊发了一篇意大利研究者的评论文章[1]，文章探讨了在COVID-19患者中应用沙库巴曲缬沙坦的可能性。这是目前第一篇探讨沙库巴曲缬沙坦在COVID-19患者中使用的文章。
诺华心见解邀请到了浙江大学医学院附属第二医院心内科董樑医师带来解读。董樑医师对心衰诊治和沙库巴曲缬沙坦的使用有丰富的经验，今年1月份董樑医师主动请缨支援疫情一线，因此对新冠肺炎诊治也十分熟悉。
新冠肺炎患者前期可能会出现干咳、乏力、发烧的情况，一些患者可能在短期内会出现呼吸困难以及心力衰竭，导致死亡。来自严重疫区意大利的Domenico Acanfora教授在《European Heart Journal - CVP》发表了一篇ARNI与新冠的文章，作者认为，淋巴细胞计数下降与COVID-19患者病情恶化相关，因COVID-19死亡的患者，淋巴细胞计数显著低于幸存者，应密切监测该指标，淋巴细胞的增加可能对COVID-19患者康复有益处，而ARNI最近有两项研究显示可以增加淋巴细胞计数。作者从两个角度分析了ARNI在新冠病人中应用的可行性。
划重点
01
使用ARB类药物可能保护COVID-19患者免于急性肺损伤
这是目前讨论最多的话题。这篇文章的作者认为，抑制血管紧张素Ⅱ-1型受体(AT1R)可能对COVID-19患者有益。这一假设是基于SARS-CoV-2病毒利用血管紧张素转换酶2 (ACE2)作为受体与支气管细胞膜结合的观察。ACE和ACE2属于同一个肽酶家族，但具有两种截然不同的生理功能。ACE裂解血管紧张素I生成血管紧张素II (Ang II)，Ang II与AT1R结合并激活AT1R，从而促进血管收缩。ACE2可裂解Ang II并产生血管紧张素1-7，后者通过mas受体发挥强大的血管舒张作用。AT1R拮抗剂广泛应用于高血压患者，可以增加ACE2在大鼠心脏的表达和尿液中ACE2的浓度。
研究表明，病毒与ACE2的结合导致了ACE2的下调，从而增加了Ang II的产生，降低了血管紧张素1-7。这会引起AT1介导的肺血管通透性增加，从而引起肺损伤加重。使用 ARB 类药物后导致肺部 ACE-2 反馈性升高，可能保护COVID-19患者免于急性肺损伤，而不是增加SARS-CoV-2的风险。两种互补的机制可以解释这一假设:ARB将阻止由于病毒感染而引起的过度的血管紧张素介导的AT1R激活，同时，它们将上调ACE2，从而增加血管紧张素1-7的产生。
图1. 沙库巴曲缬沙坦在新冠患者中应用的理论机制示意图
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02
沙库巴曲缬沙坦可增加淋巴细胞计数
最近，Zhang[2]等人证明了ARNI与缬沙坦和安慰剂相比，在动脉粥样硬化小鼠模型中降低了促炎细胞因子和中性粒细胞计数，显著提高了淋巴细胞计数（图2）。
Domenico[3]证实在急性失代偿心衰患者中应用沙库巴曲缬沙坦治疗4周后，与基线相比，可以降低高敏感C反应蛋白水平63%（p=0.002），增加淋巴细胞计数水平34%（p=0.0001）（图3）这种作用可能与血浆中ANP、BNP、CNP、Ang I/II、P物质、缓激肽和内皮素水平升高有关。
图2. 沙库巴曲缬沙坦可降低中性粒细胞计数
而增加淋巴细胞计数
图3. 应用沙库巴曲缬沙坦4周后相关指标变化
综上所述，这些证据支持早期给予COVID-19患者沙库巴曲缬沙坦治疗的生物学合理性，以最大限度地发挥沙库巴曲的抗炎作用并减轻肺损伤。
*中国已获批的沙库巴曲缬沙坦适应症为用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA II-IV级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
参考文献：
【1】Acanfora D, Ciccone MM, Scicchitano P, Acanfora C, Casucci G. Neprilysin inhibitor-angiotensin II receptor blocker combination (sacubitril/valsartan): rationale for adoption in SARS-CoV-2 patients [published online ahead of print, 2020 Apr 13]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020;pvaa028. doi:10.1093/ehjcvp/pvaa028
【2】Zhang H, Liu G, Zhou W, Zhang W, Wang K, Zhang J. Neprilysin inhibitor–angiotensin II receptor blocker combination therapy (sacubitril/valsartan) suppresses atherosclerotic plaque formation and inhibits inflammation in apolipoprotein E-deficient Mice. Sci Rep 2019;9:6509.
【3】Acanfora D, Scicchitano P, Acanfora C, et al. Early Initiation of Sacubitril/Valsartan in Patients with Chronic Heart Failure After Acute Decompensation: A Case Series Analysis [published online ahead of print, 2020 Mar 19]. Clin Drug Investig. 2020;10.1007/s40261-020-00908-4. doi:10.1007/s40261-020-00908-4
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