进口国产药剂量差5倍？百万带状疱疹患者被当性病来治

　　核心提要

　　1. 近期社交媒体爆出，治疗带状疱疹的特效药伐昔洛韦（valacyclovir） ，竟然与进口药的剂量不同：国内医生开的药物，剂量是0.3克，每天两次，吃10天，这与国外的剂量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一样，也就是说，按照国内的吃法，0.3毫克规格的药物，每天吃2片，美国要每天吃10片，这两个同样成份药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。

　　2. 中国市面上同时存在高剂量和低剂量伐昔洛韦，低剂量是用来治疗性病的剂量。伐昔洛韦的中国仿制药明竹欣，由1996年卫生部批准。中国高低剂量的双轨制，有其历史原因。

　　3. 2013年，就有广州人民医院的临床试验表明伐昔洛韦高剂量有更高治疗效果，目前没有任何证据支持“中国特色的剂量更适合中国国情”的假设。国内伐昔洛韦的用药，亟需改革。

　　4. 最新一款重组带状孢疹疫苗安利适已于今年在中国获得批准，于6月28日正式上市，这是我国批准的首个带状孢疹疫苗。

　　国内低剂量，国外高剂量，同药剂量相差5倍？到底应该按照什么剂量来吃药？

　　带状疱疹这一每年困扰近150万国人的疾病，因疫苗欣安立适 在中国的上市，最近暴得大名。但近期社交媒体爆出，治疗带状孢疹的特效药伐昔洛韦（valacyclovir） ，竟然与进口药的剂量不同：国内医生开的药物，剂量是0.3克，每天两次，吃10天，这与国外的剂量（每次1克，每天三次，吃7天）大不一样，也就是说按照国内的吃法0.3毫克规格的药物每天吃2片，美国要每天吃10片，这两个同样成份的药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。

　　剂量是治疗疾病的金标准，只有足够的剂量才可以达到有效治疗。如果按照目前国内延续24年的低剂量，口服0.3克伐昔洛韦，有效药物的最高浓度只能达到2微克/毫升 (3)，达不到抑制带状疱疹病毒所需的半抑制浓度阈值。许多业内医生称，国内外同药不同剂量问题的存在，早在2013年即有医生提出，但至今仍未解决。而更有患者披露，因服用超低剂量的国产药，而延误治疗的问题，也多有发生。

　　带状疱疹，俗称“缠腰龙”。在中国，每年会有150万的人遭遇此龙。

　　引起带状疱疹的病毒，是“水痘-带状疱疹病毒”。90%的人，身上都潜伏着这个病毒，而三分之一的人，在50岁以后的某一天，会与带状疱疹不期而遇。

　　疱疹虽然听上去是皮肤病，但是病毒喜欢感染神经细胞，所以患者就会容易感到疼痛。带状疱疹的疼痛，是阵发性的疼痛，先让你疼一阵，然后让你稍微歇息一下，然后再来一阵，如此不断反复。这种痛，像针刺，也像火烧，感觉就是被一条带刺的火龙缠住了身体。

　　古人不知道是病毒在捣鬼，但是留下一个说法：只要这“火龙”缠成一圈，人就离死不远了。这种说法听起来很吓人，但也就是吓唬人。带状疱疹确实能疼死人，但中文的水很深，“疼死人”的重点在“疼”，不是“死”。

　　这是一个自限性疾病，人体的免疫系统可以最终战胜病毒。如今有抗病毒的药物，也可以使用药物来尽快消除疼痛。最常用的抗病毒药物，就是伐昔洛韦。

　　但这种国内低剂量，国外高剂量的服用模式，何时存在，为什么会有这个差别？到底应该按照什么剂量来吃药？

　　治疗带状疱疹的伐昔洛韦，国外的高剂量是怎么批准的？

　　伐昔洛韦是一个前体药物，进入人体后水解成为真正发挥作用的阿昔洛韦，其作用是抑制病毒的复制。所以，要了解伐昔洛韦是怎么获得批准的，需要先了解一下阿昔洛韦的治疗效果。

　　阿昔洛韦是一个抗病毒的老药，发现于1977年，发明者为美国药理学家格特鲁德·B·埃利恩（Gertrude Belle Elion）。埃利恩对许多感染性疾病的药物研发做出了巨大贡献，因此在1988年获得了诺贝尔生理学或医学奖。阿昔洛韦也被列入世界卫生组织基本药物标准清单 。

　　对于水痘-带状疱疹病毒的感染，临床试验表明在症状出现后48小时之内使用，能够获得最好的效果(1)。

　　图：经过阿昔洛韦或对照治疗后，有疼痛症状的带状疱疹患者比例（图片来自文献(1)）

　　但是，因为阿昔洛韦的半衰期非常短，服用的药物在体内很快被降解掉，所以需要频繁服用，每天服药的次数高达5次，这给患者治疗的依从性带来了很大的麻烦。因为五个小时左右要吃一次药，不但白天要记着吃药的时间，半夜还得上个闹钟，起来再吃一次药。

　　伐昔洛韦是阿昔洛韦的升级版。伐昔洛韦是前体药，服用之后在体内转变成阿昔洛韦。由于伐昔洛韦水溶性更好，是阿昔洛韦的150倍，人体的吸收也更好，是阿昔洛韦的3-5倍，因此服用之后达到的血药浓度比直接服用阿昔洛韦更高，也就能达到更好的治疗效果。

　　当然，到底治疗效果是不是更好，需要有临床试验来证明，这是国际上批准一个新药的基本要求。治疗带状疱疹的临床试验，在13个国家的107个研究中心同时进行，总共入组了1141个患者，分别使用伐昔洛韦和阿昔洛韦治疗。其中伐昔洛韦治疗又分成了两组，一组治疗7天，另一组治疗14天，但两组剂量都是每次1克，每天三次 (2)。

　　患者在服用伐昔洛韦之后，体内活性药物的峰值浓度达到5.73 微克/毫升，而直接服用阿昔洛韦只能达到2.23微克/毫升。

　　图：患者服药之后体内有效药物分子（阿昔洛韦）的浓度（图片来自文献(2)）

　　这里把血药浓度的峰值专门拎出来说，是因为这个数据很重要。血药浓度需要达到有效浓度，药物的效果才能充分显现出来。

　　对于病毒的抑制来说，有效浓度就是“半抑制活性浓度”，药物达到这个浓度，就可以把病毒的复制抑制50%。应该说这只是一个可以接受的浓度，如果能大大超过半抑制活性浓度，病毒的抑制就更彻底。

　　对于带状疱疹病毒，活性分子阿昔洛韦的半抑制活性浓度是4.0微克/毫升 (2)，但是直接服用阿昔洛韦，最高浓度只有2.23微克/毫升，达不到这个阈值，所以效果不佳。服用伐昔洛韦之后，血药浓度峰值超过了4.0微克/毫升，理论上就可以获得更好的效果。

　　而临床试验的结果也确实表明了伐昔洛韦的治疗优势。不管是阿昔洛韦还是伐昔洛韦，在治疗后还是会有一定比例的人仍然存在疼痛的症状，但是伐昔洛韦组能让更多的人解除疼痛。

　　图：伐昔洛韦治疗之后，有疼痛的患者比例更少（图片来自文献(2)）

　　还有一个比较办法，是看需要多长时间能让50%的患者消除疼痛。阿昔洛韦达组需要51天，而伐昔洛韦（7天疗程）组只需38天，说明伐昔洛韦可以在较短的时间内消除疼痛。

　　鉴于伐昔洛韦服用7天和14天的效果基本一样，伐昔洛韦服用7天即可，没有必要超过7天。

　　需要再次强调一下，在这个临床试验中，伐昔洛韦剂量为每次1克，每天三次。伐昔洛韦于1996年被美国 FDA 正式批准用于带状疱疹的治疗，标准剂量也是每次1克，每天三次，疗程为7天。

　　由于药物的半衰期比较短，只有2个小时左右，所以一天之中需要服用3次药物，才能保持有效的血药浓度。这虽然听上去还是比较麻烦，但比起阿昔洛韦的每天服药5次，已经好很多了，毕竟患者可以不用想着半夜起来吃药。

　　国内仿制药的低剂量，其实是用来治疗性病的剂量！

　　从时间上来看，伐昔洛韦是一个老药，国际发明专利是在上世纪80年代中期申请的。在那个时候，中国市场无足轻重，国际上大多数发明都不会在中国申请专利。所以，当伐昔洛韦于1995年1月在英国、爱尔兰、瑞典、法国等西欧国家上市之后，中国只要有技术，完全可以合法地生产伐昔洛韦的仿制药，但是只能在中国境内销售。

　　中国也确实就这么做了。根据资料，国内最早的一款伐昔洛韦产品，来自四川抗生素工业研究所，商品名为明竹欣，于1996年经卫生部批准正式上市。一家能做仿制药，意味着其他家也能做，于是许多家药厂都生产了伐昔洛韦仿制药。在《家庭用药》APP上，可以查到目前中国有30个批号的伐昔洛韦，包括片剂、胶囊、分散片、缓释剂，全都是口服的药品。在这30个批号中，仅有3个批号的药品与国际接轨，在说明书中标注使用高剂量治疗，即每次1克，每天三次，疗程为7天。其余的伐昔洛韦都是低剂量，每次0.3克，每天两次，疗程为10天（其中包括一种缓释剂，每天吃一次，但一次剂量为0.6克，疗程同样为10天）。

　　所以，中国市面上的伐昔洛韦，在剂量上出现了双轨制：既有国际标准的高剂量（每天3克）， 也有中国特色的低剂量（每天0.6克）。这个中国特色的低剂量标准，是怎么想出来的呢？

　　图：国内目前上市的伐昔洛韦药品共有30个批号

　　注意一下，批准第一款伐昔洛韦产品“明竹欣”的，是卫生部，并不是药监局批准。为什么不是药监局来批准呢？因为药监局在当时还不存在。

　　中国的国家药品监督管理局，成立于1998年3月，整合了来自原国家经济委员会下属的国家医药管理局、卫生部药政司、以及部分国家中医药管理局的部门。值得一提的是，第一任国家药品监督管理局的局长郑筱萸，在2007年因受贿罪被判处死刑。

　　可见，即便有了专管药物审批的药监局，成立之初时的审批也有很大问题，而在药监局成立之前，药品的审批就更混乱了。如今要申请一个小分子仿制药，需要按要求提供相关的申请材料，表明仿制药与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。但在1996年时，不会对药物的等效性和一致性有什么硬性的规定，更不会要求药物研究所去开展临床试验，证明药物有临床疗效。

　　鉴于当时的历史条件，这些都可以理解，但不解之谜是为何连药品的规格和剂量都改变了？

　　文献资料表明，如果按照中国特色的低剂量，口服0.3克伐昔洛韦，有效药物的最高浓度只能达到2微克/毫升 (3)，达不到抑制带状疱疹疱疹病毒所需的半抑制浓度阈值。

　　但作为一个广谱的抗病毒药物，伐昔洛韦也能抑制其他病毒的复制。比如导致男性生殖器疱疹的单纯疱疹病毒，对伐昔洛韦就比较敏感，半抑制浓度要低2～10倍。因此，在治疗生殖器疱疹的时候，可以使用低剂量的伐昔洛韦。在一份发表于1998年的研究报告中 (4)，对于复发性生殖器疱疹的患者，使用的剂量是一天两次伐昔洛韦，每次0.25克，治疗效果不错。

　　所以，国外临床研究中使用低剂量伐昔洛韦来治疗生殖器疱疹，是有合理的原因的，而在1996的时候，咱们的研究人员可能没有搞清楚生殖器疱疹和带状疱疹的区别，把带状疱疹当作生殖器疱疹来治疗了，因此使用的是低剂量伐昔洛韦，完全属于抄错了作业。

　　在明竹欣等低剂量款伐昔洛韦药品的说明书中，同时提到对带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒的治疗，二者剂量都是一次0.3克，每天两次，不同的只是带状疱疹要治疗10天，单纯性疱疹治疗7天。

　　而在所有三种高剂量药品的说明书里，都清楚地表明了两种病毒的感染需要使用不同的剂量：带状疱疹每天3次，每次1克；单纯性疱疹每天2次，每次1克。对于频繁复发的单纯性疱疹病毒感染，每次0.25克，每天两次。

　　对于小分子仿制药，在批准上市前都不需要进行临床试验验证疗效。在上市之后，有研究者进行了一个小规模的治疗带状疱疹的临床试验，比较了“明竹欣” 伐昔洛韦和阿昔洛韦对带状疱疹的治疗效果。

　　在这个非双盲的临床试验中，伐昔洛韦组和阿昔洛韦对照组各30人，伐昔洛韦的剂量就是每次0.3克，每天两次，但疗程是9天 (5)。作为疗效评估，该临床研究考察的并不只是疼痛，还有痒、烧灼感、发热、局部淋巴结肿大、皮损面积、溃疡、红斑等等症状，根据症状的轻重打出评分，比较治疗前后的评分来比较疗效的优劣。在治疗后，伐昔洛韦组总积分下降l3分，阿昔洛韦组只下降了l0分，因此认为伐昔洛韦治疗后患者症状缓解得更好。

　　明竹欣是首仿药，还有临床试验的结果，因此国内的其他仿制药，大多是抄首仿药的作业。

　　2013年，广州人民医院临床试验表明，伐昔洛韦高剂量更有治疗效果，为何有司知道剂量有错，但一直将错就错？

　　虽然一开始的仿制药抄错了作业，导致后来的仿“仿制药”也抄的是错的作业，但是毕竟还有三款高剂量的产品，使用的是国际的标准。这其中的一款是进口药“维德思”，来自Glaxo Wellcome，即目前的GSK公司（葛兰素史克公司）。

　　如果因为国内仿制药抄错作业，国外的原研药进入中国还得入乡随俗，按着错的标准来，那才是天大的笑话！

　　谢天谢地，这种尴尬没有发生。

　　而国内的丽珠集团，也同时生产了高剂量和低剂量的伐昔洛韦。

　　一个文明的社会，不能只存在一种声音；但是如果同一个国家同时存在两种标准，伐昔洛韦的剂量使用有双轨制，就会让人感到困惑：到底该按什么标准操作呢？

　　有的人很自然地联想：中国的特色剂量当然是更适合中国的国情了！是不是真是这么回事呢？伐昔洛韦的剂量标准的“双轨制”已经存在了20多年，自然有人早就想把这个问题搞清楚。

　　广州第一人民医院皮肤科的方锐华等医生为此做了临床比较，研究结果在2013年就已经发表。在这个临床研究中，带状疱疹患者分组接受高剂量和低剂量的伐昔洛韦治疗，高剂量使用的是Glaxo Wellcome S.A.的维德思，每次1克，每天3次，疗程为7天；低剂量组使用的是丽珠集团的伐昔洛韦片，每次0.3克，每天2次，疗程为10天。结果表明，高剂量治疗组在止痛时间、止疤时间、皮疹结痂时间等指标上均明显短于低剂量组, 高剂量治疗组的后遗神经痛的发生率也大大低于低剂量组(6.45% vs. 28.57%)，两组的疗效在统计学上有明显区别，高剂量组疗效更佳。同时，两组的不良反应的发生率无统计学差异(6)。

　　严格来说，这个试验并不能证明高剂量和低剂量之间的差别，如果真要较真，必须使用来自同一药厂的伐昔洛韦。但是基于目前对药物动力学的知识以及国际临床试验的结论，没有任何证据来支持“中国特色的剂量更适合中国国情”这样一个假设。

　　如果有人说其他家的低剂量伐昔洛韦可以达到高剂量的疗效，那他们自己有义务提供临床研究的数据来支持这样一个论点。

　　广州第一人民医院的这个临床试验，给有关部门递了一把刀，按理说应该采取点什么措施，修正一下因为抄错作业而出现的低剂量用药？

　　但是并没有。如今国内伐昔洛韦的用药，大部分都是走的低剂量的轨道。

　　米内网于2014年上半年对石家庄、北京、上海等三个城市的监测数据表明，伐昔洛韦几乎占据了广谱抗病毒药物的半壁江山，主要产品有四川明欣药业的盐酸伐昔洛韦片（明竹欣）、湖北益康制药的盐酸伐昔洛韦片、山东罗欣药业的盐酸伐昔洛韦片（罗乃韦），三者共占据了该类药物74.11%的市场。很不幸，这三款药品，都是低剂量的伐昔洛韦。

　　从1996年到现在已经过了两轮生肖，国内每年带状疱疹新发病人有150万，24年间应该总共有3600万人。但是这些人大多错误地使用了伐昔洛韦治疗性病的剂量来进行治疗！有多少国人因此白白承受了更多的痛苦？这是一笔算不清楚的账。

　　在广州第一人民医院的临床研究报告中，研究者清楚地表明了这样一个观点：不管是从疗效还是不良反应的角度来看，高剂量伐昔洛韦的7天治疗都优于低剂量10天的治疗。如果非要给低剂量找一个好处，那只能是说因为总体剂量较少，可以节省一些治疗费用。

　　但是，如果要较真节省费用的问题，那还不如干脆不要用任何药物！带状疱疹是一个自限性疾病，即便不使用任何治疗，大部分人也能够自愈。伐昔洛韦的疗效优于阿昔洛韦，但即便阿昔洛韦治疗带状疱疹的临床试验中，在24个星期后，不使用治疗的对照组也大部分都没有了疼痛。我们可以来再次复习一下这个图片。

　　图：经过阿昔洛韦或对照治疗后，有疼痛症状的带状疱疹患者比例

　　写这篇文章的时候，我已经做好了有杠精砸场子的准备。当你说疗效的时候，他们会说安全性；当你说安全性的时候，他们会说价格；当你说价格的时候，他们又会说疗效。

　　这种辩论是毫无意义的，每年还是会有150万国人遭受带状疱疹的痛苦。

　　总之，如果不差钱，没有理由不使用高剂量伐昔洛韦。

　　对付带状疱疹有没有更好的办法？

　　就在今年三月，以岭药业所属以岭万洲国际制药有限公司的伐昔洛韦片仿制药，获得美国FDA的批准，意味着中国制造的伐昔洛韦，将走进美国人的药房。数据显示，美国2018年伐昔洛韦药物的总销售额为1.86亿美元。

　　图：美国FDA关于批准以岭药业伐昔洛韦的记录

　　不用说也应该知道，以岭药业打入美国市场的，必须是（也只能是）高剂量的伐昔洛韦！

　　中国从落后一步步走向先进，确实背负了很多的历史包袱，历史问题不可能像“非典”一样，突然之间就消失了。

　　但是，历史的问题不能一直是问题，总是需要解决的。我们不能把光鲜亮丽的一面来面对世界，把落后留给自己的国民消受。我们发达了，有了先进的药物，不能只是用来解除老外的痛苦，而对待自己的国民，仍然还是落后甚至的错误的观念来对付。

　　相信这个问题会引起足够的重视，会有一个说法。

　　也相信读者孜孜不倦地读到这，应该能够记住“高剂量伐昔洛韦更有用”这个知识点！这个知识点必须记住，因为从药品的销售数据来看，大部分的医生都不知道，万一有一天不幸遭遇了带状疱疹，如果你不抛出这个知识点，医生还是会给你开低剂量的药物！

　　除非在你遭遇带状疱疹之前，中国解决了伐昔洛韦双轨制的问题。

　　所以，知识不但是力量，也可以让人少受点罪。

　　为了感谢读者孜孜不倦读完这篇长文，我还要再献上一个知识点：其实也可以接种带状疱疹疫苗，完全避免这个缠腰龙的出现！

　　而最新一款重组带状疱疹疫苗欣安立适，已经于今年在中国获得批准，并于6月28日正式上市。这是我国批准的首个带状疱疹疫苗。

　　当然，打了这个疫苗，还是会出现一些短暂的不适，这是免去缠腰龙之痛的代价。

　　如果打了这个疫苗，双轨制的问题就不是问题了。

　　也许当科技进化到更强大的维度之时，所有的历史问题就都不是问题了。

　　参考文献：

　　1.Wood MJ, Shukla S, Fiddian AP, Crooks RJ. Treatment of Acute Herpes Zoster: Effect of Early (< 48 h) versus Late (48–72 h) Therapy with Acyclovir and Valaciclovir on Prolonged Pain. The Journal of Infectious Diseases. 1998;178(Supplement_1):S81-S4. doi: 10.1086/514271.

　　2.Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1995;39(7):1546-53. doi: 10.1128/aac.39.7.1546. PubMed PMID: 7492102.

　　3.Weller S, Blum MR, Doucette M, Burnette T, Cederberg DM, de Miranda P, Smiley ML. Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valaciclovir after escalating single- and multiple-dose administration to normal volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1993;54(6):595-605. doi: 10.1038/clpt.1993.196. PubMed PMID: 8275615.

　　4.Reitano M, Tyring S, Lang W, Thoming C, Worm AM, Borelli S, Chambers LO, Robinson JM, Corey L. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J Infect Dis. 1998;178(3):603-10. doi: 10.1086/515385. PubMed PMID: 9728526.

　　5.余碧娥, 光斗. 伐昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹 162 例的比较. 中国新药与临床杂志. 1999;18(4):209-12.

　　6.方锐华, 杨捷, 莫友. 大剂量口服伐昔洛韦片治疗带状疱疹的疗效观察. 皮肤性病诊疗学杂志. 2013;20(1):38-40.