Cancer Cell：中科院上海药物所再发文，FTO靶向药真的来了

2019年4月15日，中科院上海药物研究所杨财广课题组与美国陈建军课题组和钱志坚课题组合作研究，在化学干预RNA甲基化（m6A）修饰方向上取得新进展。研究成果在线发表于Cancer Cell。

时隔一年多，两个课题组再度合作，并联合国内各大高校研究所，于2020年7月13日在Cancer Cell在线发表了题为“Targeting FTO SuppressesCancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion”的文章，即靶向FTO抑制癌症干细胞的维持和免疫逃避，揭示了FTO在癌症干细胞自我更新和免疫逃避中发挥重要作用，并强调了靶向FTO治疗癌症的广泛潜力。

在超过170个修饰的RNA核苷酸中，N6甲基腺苷（m6A）是真核生物mRNA中最丰富和最普遍的内部修饰，脂肪组织和肥胖相关蛋白质（FTO）是第一个通过Fe(II)/a-KG依赖双加氧酶机制从RNA中去除m6A的RNA脱甲基酶，揭示了细胞内m6A修饰是动态可逆的过程。最近发现，FTO基因是白血病、乳腺癌、成胶质细胞脑瘤等癌症发生的重要致癌基因之一。

这些数据表明FTO是一个很有前途的治疗靶点。但已经确定的FTO抑制剂其敏感性和特异性较低，临床潜力有限。本篇文章通过一系列的筛选和验证分析，确定了两种有效的小分子FTO抑制剂。

图片来源：Cancer Cell

研究人员首先对来自美国国家癌症研究所的上万种化合物进行了基于结构的虚拟筛选，鉴定出两种化合物（CS1和CS2），它们在抑制AML细胞活力和FTO脱甲基酶活性方面表现出一贯的强大效果。CS1和CS2是高效的FTO抑制剂，在体外具有很强的抗白血病作用，与之前报道的两种FTO抑制剂（FB23-2和MO-I-500）相比，CS1和CS2在抑制AML细胞活力方面表现出更高的功效，AML细胞的IC50值降低了10到30倍，表明它们的疗效大大提高。

随后，研究人员研究了FTO敲除或其抑制剂对AML细胞活力、分化及白血病干细胞/启动细胞自我更新的影响并探讨了CS1和CS2处理后对FTO的信号通路的调节。实验表明敲除FTO显著促进细胞凋亡和髓系分化，并抑制人类原代AML CD34+细胞的集落形成能力，意味着FTO在LSCs/LICs的自我更新/再增殖中发挥作用。而在体内的试验也证明了CS1和CS2较强的抗白血病作用。

进一步实验中，研究人员对FTO/m6A轴调节免疫检查点的基因表达进行了探索，发现在LILRB基因中，只有LILRB4的表达被FTO 敲除显著下调，这意味着LILRB4可能是AML细胞中FTO的靶点，这在随后的研究中也得到验证，FTO抑制剂或敲除增加了LILRB4 mRNA转录物上的m6A修饰丰度，表明FTO通过抑制m6A修饰的LILRB4 mRNA的衰减，对AML中LILRB4的表达产生积极的调节作用。此外，FTO抑制使人类AML细胞对T细胞敏感，克服低甲基化药物（HMA）诱导的免疫逃逸。

值得注意的是，这项研究也表明，CS1和CS2具有很强的抗肿瘤效果和最小的副作用，这表明它们非常适合临床应用。

总的来说，作者确定了两种有效的FTO抑制剂，并证明了以FTO/m6A轴为靶点可以显著抑制肿瘤干细胞的自我更新和免疫逃避，这突出了通过有效抑制剂靶向FTO信号的广泛潜力。