鼎持生物：两大技术优势，为兽用疫苗行业解决研发生产痛点

　　我国用全球大约7%的淡水、8%的耕地、12%的草原，养育了世界50%的猪、10%的牛、20%的羊、30%的鸡和80%的淡水生物，动物养殖密度约为30 个大动物单位/平方公里，是全球平均养殖密度的2.4 倍。与此同时，动物养殖业的规模化、集约化养殖程度不断提升。

　　与此同时，我国动物疫病病种多、病原体复杂、高养殖密度及规模化生产导致动物疫情严重的局面长期持续。据统计，畜禽疾病造成的直接损失达500亿元/年，因疾病引起的生产性能下降造成的损失是直接损失的5-10倍。

　　由于传染性疾病造成的重大损失，以及疫苗在投入产出上的巨大优势，采用疫苗进行大规模免疫是养殖产业普遍采用的疾病控制模式。同时，对于动物疫苗企业而言，集约化养殖以及持续的免疫动物疫情的多次爆发在一定程度上加速了病毒的变异，因此需要不断研发针对新亚型毒株的疫苗，实现更好的免疫效果。

　　北京鼎持生物技术有限公司（以下简称“鼎持生物”）凭借技术团队多年的研发经验积累，建立了完善的疫苗新工艺研究平台、抗体药物研究平台以及中试表达平台，并与国内多家企业和科研院校建立了合作关系。

　　鼎持生物自主开发的国内首创“第三代”全悬浮生产技术和国内领先的基因工程疫苗技术为兽用疫苗行业解决了传统转瓶培养效率低下，成本较高、灭火病毒疫苗安全性风险大、质量难以控制等痛点。

　　从人用疫苗到兽用疫苗

　　鼎持生物的创始人兼首席科学家马宁宁博士在疫苗和抗体领域深耕20余年，曾先后任职于美国默克和辉瑞两家创新药研发头部企业，曾是美国辉瑞制药最年轻成就奖获得者之一。

　　鼎持生物创始人马宁宁博士

　　马宁宁博士告诉动脉网：“人用生物制品和兽用生物制品在本质上是相通的，因此兽用生物制品是很多海外制药公司研发生产的一部分，国际上最大的动保企业是辉瑞、勃林格、默沙东、礼来等制药企业的动保部门或子公司。而在国内，兽用生物制品是一个相对独立的领域，这就导致国内外的兽用生物制品在产品质量、研发周期等方面存在一定的差距，这个差距造就了很大的发展空间。”

　　2009年回到国内后，马宁宁博士在继续研发人用疫苗和抗体的同时也在寻找开展兽用疫苗研发的可能性。北京鼎持另外一名合伙人为郑杰博士，郑博士为高级兽医师，曾任华都诗华等多家兽用疫苗企业研发总监，同时也是北京市、科技部、山东省等专家库的专家，对于兽用生物制品以及国内市场情况有深入而全面的了解。

　　鼎持生物成立从2016年成立至今已经走过了4个年头，取得了超过20项专利。2019年，鼎持生物获得了新流二联疫苗的临床批件，预计于2021年申报新兽药。这是鼎持生物取得的第一个临床批件，首次将技术转化成了产品推向临床研究。

　　国内首创“第三代”全悬浮生产技术

　　郑杰博士介绍道，动物疫苗的研发的两大难点，第一是细胞需要贴壁生长，很大程度上限制了生产的效率；第二是细胞培养液中使用的胎牛血清不仅提高了成本，还会因为血清中含有的大量蛋白质导致动物注射后发生强烈的免疫副反应。

　　目前国内动物疫苗研发通用的第一代和第二代病毒扩增体系都未能彻底解决这两个难点问题。

　　第一代扩增体系使用转瓶培养的方式，使细胞贴壁生长在转瓶内，体系难以实现自动化操作，多为“手工作坊”式生产。

　　第二代体系使用微载体作为细胞贴附媒介，使细胞在反应器中增殖。虽然单位培养基中细胞的贴附面积增加，提高了生产规模，但由于仍然需要使用高浓度血清，存在生产成本高，产品质量可控性较差的问题。

　　鼎持生物历时3年自主研发的国内首创“第三代”全悬浮生产技术由悬浮细胞的筛选改造、配套培养基研发生产以及配套生产工艺放大三部分共同组成。

　　全悬浮技术让细胞不用贴壁，而是分散在培养基中生长，极大地提高了生产效率，且培养环境单一、操作简单可控；低血清、无血清培养环境在降低了生产成本的同时，规避了血清使用造成的过敏、产品一致性难以控制等风险。

　　目前，鼎持生物的全悬浮技术已经授权国内10余家兽用疫苗企业，进行新兽用疫苗的研发和生产。

　　基因工程疫苗

　　鼎持生物的另一大技术优势是基因工程疫苗的研发，其核心技术包括亚单位疫苗技术和病毒样颗粒（VPL）技术。

　　亚单位疫苗往往依靠单靶位激活免疫系统，VLP模拟病毒核衣壳蛋白的结构组成，多靶点共同刺激B细胞，具有更强的免疫反应。鼎持的VLP组装技术使用支架辅助或胞内诱导自组装的方式，获得完整VLP结构。

　　由于使用了VPL来模拟病毒结构，相比于传统减毒或灭活病毒疫苗，基因工程疫苗不存在散毒或毒力返强的风险。因此，安全性是鼎持生物在基因工程疫苗研发技术中最大的优势。

　　此外，相比于大肠杆菌、酵母等较为低等的蛋白表达体系，鼎持生物使用鼎持生物使用真核表达系统CHO细胞株以及杆状病毒-昆虫细胞的表达系统来进行抗原表达，更接近高等生物真实表达状态，具有更好的糖基化修饰及抗原结构折叠。相比单个抗体，亚单位疫苗的免疫效果更好，识别抗原的能力更强。

　　打造集研发、生产、服务于一体的动物保健企业

　　谈及疫苗行业未来的发展趋势时，郑博士坚定地表示：“我认为是专业化！一定需要有非常好的产品进入市场，来满足我们国家养殖行业的需求，这意味着兽用疫苗企业需要不断加强自身的研发能力。鼎持生物目前在技术方面已经有了一定的优势，所以我们下一步的目标是要完成生产基地和销售团队的建设。”

　　马博士向动脉网透露，鼎持生物已于2016年和2019年分别完成天使轮和pre-A轮融资，现在正在进行A轮融资。目前，除了已获得临床批件的新流二联疫苗外，鼎持生物今年还预计完成4款疫苗的临床申报，2021年预计完成5款疫苗临床申报。

　　2014年，我国的兽用疫苗产值就已超过人用疫苗。兽用疫苗中，禽用和猪用疫苗占国内销售总额的76.7%。2021年内，鼎持生物的10个临床管线可实现对这两个主要物种、前7位大品种的大部分覆盖，对应品种2021年销售额达100亿元人民币。

　　此外，鼎持生物还计划于浙江省诸暨市建设占地50亩的疫苗生产基地，一期包括6条生产线。预计于今年7月正式开工，2021年底完成动物房验收与静态GMP审查后可投产，2022年7月最终完成动态GMP审核后开始疫苗产品的销售。

　　文 | 邓可星