背靠背3篇Nature！系统盘点cGAS-STING先天免疫途径的结构和机制

除了作为生命蓝图的作用外，DNA还可以提醒细胞注意微生物病原体以及受损或恶性细胞的存在。触发先天免疫反应的DNA的主要感应器是环状鸟苷单磷酸酯（GMP）-单磷酸腺苷（AMP）（cGAMP）合酶（cGAS），它产生第二个信使cGAMP。 cGAMP激活干扰素基因的刺激物（STING），后者激活信号传导级联反应，导致I型干扰素和其他免疫介质的产生。最近的研究表明，cGAS-cGAMP-STING途径在许多生理和病理过程中的作用日益扩大，包括宿主防御微生物感染，抗肿瘤免疫，细胞衰老，自噬以及自身免疫和炎症性疾病。生化和结构研究阐明了在原子分辨率下cGAS途径中信号转导的机制。

近日，陈志坚等团队在Immunity 在线发表题为“Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway”的综述论文，该综述着重于结构和机制的见解，这些最新研究揭示了cGAS和STING在免疫和疾病中的作用。

另外，2019年3月6日，德克萨斯大学西南医学中心陈志坚，Bai Xiao-chen及Zhang Xuewu共同通讯在Nature在线发表题为“Structural basis of STING binding with and phosphorylation by TBK1”的研究论文，该论文揭示STING与TBK1结合的结构基础，以及STING磷酸化的机制。该研究提出了一种模型，其中STINGG的cGAMP诱导的高级寡聚化提供了用于募集和激活TBK1的信号传导平台。 在STING寡聚体中，一些C末端尾部募集TBK1，其使邻近的STING分子的尾部磷酸化。 STING中的磷酸化363LXIS366基序构成IRF3结合基序，其通过TBK1募集IRF3用于磷酸化。 STING的磷酸化尾部可同时与TBK1和IRF3结合，从而将IRF3递送至TBK1以进行磷酸化。

2019年3月6日，德克萨斯大学西南医学中心陈志坚在Nature在线发表题为“Autophagy induction via STING trafficking is a primordial function of the cGAS pathway”的研究论文,该论文揭示STING还通过独立于TBK1激活和干扰素诱导的机制激活自噬。在结合cGAMP后，STING在依赖于COP-II复合物和ARF GTP酶的过程中易位至内质网 - 高尔基体中间隔室（ERGIC）和高尔基体。因此，自噬诱导是cGAS-STING途径的古老且高度保守的功能，其早于脊椎动物中I型干扰素途径的出现。

2019年3月6日，德克萨斯大学西南医学中心陈志坚，Bai Xiao-chen及Zhang Xuewu共同通讯在Nature在线发表题为“Cryo-EM structures of STING reveal its mechanism of activation by cyclic GMP–AMP”的研究论文，该论文得到了人类和鸡的全长STING，处于无活性的二聚体状态（大小约80kDa），以及二聚体和四聚体状态的cGAMP结合鸡源STING冷冻电子显微镜结构。这对于进一步了解STING信号转导有积极的意义。

先天免疫是抵抗诸如病毒和细菌等传染性微生物的前线防御。最近发现的一种先天免疫途径是通过胞浆中病毒或细菌DNA与DNA感应器环状鸟苷单磷酸（GMP）-腺苷单磷酸（AMP）（cGAMP）合酶（cGAS）的结合而启动的。 DNA激活的cGAS使用ATP和三磷酸鸟苷（GTP）作为底物来生成第二个信使cGAMP，其结合并激活干扰素（IFN）基因（STING）（也称为MITA，ERIS和MPYS）的刺激物。活化的STING会募集TANK结合激酶1（TBK1），后者会磷酸化STING，然后磷酸化转录因子IFN调节因子3（IRF3）。磷酸化的IRF3会二聚化并转移到细胞核中，并与核因子κB（NF-κB）一起起作用，后者也是由STING激活的，可开启I型IFN和炎性细胞因子的表达，从而导致抗病毒免疫反应。

cGAS-cGAMP-STING途径是介导针对多种类型病原体的免疫防御的主要途径，这些病原体在其生命周期中包含DNA或生成DNA。这些包括DNA病毒，逆转录病毒，细菌和寄生虫。 cGAS或STING功能的丧失导致针对这些病原体的免疫防御的严重缺陷。但是，cGAS途径的作用不仅限于抗菌防御，因为cGAS可以被任何双链DNA以不依赖序列的方式激活。这样，cGAS可以被自身DNA激活，包括基因组和线粒体DNA。

通常，细胞DNA被限制在细胞核或线粒体中。响应某些细胞应激或环境损害（例如辐射），基因组或线粒体DNA可能进入细胞质，并激活cGAS以触发免疫和炎症反应。在这些情况下，自我DNA长期激活cGAS会导致自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮或类风湿关节炎。同样，影响DNA代谢的遗传突变，例如DNase II，Trex1（也称为DNase III）或RNaseH2的突变，会导致胞浆DNA积聚，从而激活cGAS。具有这些突变的患者会患上Aicardi-Goutières综合征（AGS），其特征在于I型IFN和IFN诱导的基因表达升高。

STING的功能获得性突变已显示可导致严重的自身炎症性疾病，统称为STING伴发婴儿期（SAVI）的STING相关血管病。线粒体DNA激活cGAS也与帕金森氏病有关。在这种情况下，帕金森氏病基因PARKIN和PINK1的突变会导致线粒体受损的自噬缺陷（吞噬）。来自受损线粒体的DNA进入细胞质以激活cGAS，从而触发通常与帕金森氏病有关的炎性表型。

cGAS激活在抗肿瘤免疫中也起着关键作用。缺乏cGAS或STING的小鼠在几种同系小鼠肿瘤模型中更易于肿瘤生长，并且在其中一些模型中它们对免疫检查点抑制剂疗法的反应受到损害。已经提出了几种机制来解释cGAS-STING途径的抗肿瘤作用。肿瘤细胞被树突状细胞和巨噬细胞吸收，肿瘤DNA可能会从抗原呈递细胞的吞噬体进入细胞质。肿瘤DNA激活cGAS会导致I型干扰素和趋化因子的产生，以及CD80和CD86等共刺激分子的上调，共同刺激肿瘤特异性T细胞的增殖和募集到肿瘤中。已经证明cGAMP及其类似物在各种小鼠模型中均具有强大的抗肿瘤作用，并且几种cGAMP类似物的临床试验正在人类癌症患者中进行。

鉴于cGAS-STING途径在健康和疾病中的作用不断扩大，因此从分子细节上了解该途径的调控至关重要。最近，对cGAS，STING和TBK1的结构分析已开始揭示调节每种蛋白质的机制，从而为理解DNA如何触发先天免疫铺平了道路。这篇综述将总结这种途径在结构和机制理解上的最新进展，并讨论将来需要解决的重要的剩余问题。

参考消息：

10.1016/j.immuni.2020.05.013