2020 CSCO速递丨程颖教授：RATIONALE -312—含铂化疗±替雷利珠单抗用于未经治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床试验

肺癌根据病理类型，可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中小细胞肺癌约占肺癌的15%。小细胞肺癌是一种侵袭性强，增殖迅速的恶性肿瘤。根据流行病学统计，小细胞肺癌与吸烟及二手烟暴露有密切关系，超过80%的小细胞肺癌患者有吸烟史1。在过去，广泛期SCLC患者的一线标准治疗为含铂化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）2。尽管一线化疗的初始缓解率为60%~70%，但这些患者的预后仍较差，中位总生存期（OS）约为9~11个月，2年生存率低于5%，这提示广泛期小细胞肺癌一线治疗仍然迫切需要新的治疗。随着免疫治疗的发展，免疫联合化疗为在广泛期小细胞一线治疗带来OS的改善，成为广泛期SCLC新的治疗模式3。

替雷利珠单抗是一种创新型人源化IgG4单克隆抗体，与PD-1的结合具有独特的表位，使其亲和力更高，解离速度更慢。此外，替雷利珠单抗经过Fc段改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），这可能是减少活化T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制。（图1）4，5。

图1：替雷利珠单抗结构优化

近期，发表在LungCancer上的RATIONALE-206研究，是一项Ⅱ期多队列临床研究（NCT03432598），旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性，分为安全性导入和剂量扩展两个阶段。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案。该研究同时也纳入了SCLC患者（n=17）6。（图2）

图2：研究设计-SCLC队列

截至2019年6月30日，对纳入的所有54例患者进行分析。SCLC队列17例患者中有16例患者观察到病灶缩小，13例（77%）评估达到再次确认的PR，中位PFS6.9个月，中位OS为15.6个月6。(图3)

图3：研究结果-SCLC队列

早期临床研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗在ES-SCLC患者中表现出良好的的抗肿瘤活性及耐受性6。在此基础上，我们开展了替雷利珠单抗联合化疗在广泛期SCLC患者III期临床研究。

研究方法

1

研究设计：

RATIONALE-312：本项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究（NCT04005716）正在中国50家研究中心进行，旨在比较替雷利珠单抗+铂类和依托泊苷与安慰剂+铂类和依托泊苷作为一线疗法治疗初治的广泛期SCLC患者（N=364）（图4）。

图4：研究设计

2

研究目的：

主要目的是比较替雷利珠单抗+化疗治疗组与安慰剂+化疗治疗组患者中经研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

次要目的是评价研究者根据RECIST第1.1版标准评估的总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR），生活质量结局指标，以及联合治疗的安全性/耐受性。

3

治疗方案：

患者将以1:1的比例随机接受替雷利珠单抗200mg IV每3周一次（Q3W，每个周期的第1天）联合研究者选择的化疗（A组）或安慰剂IVQ3W联合研究者选择的化疗（B组）。

• 研究者可以选择两种化疗方案：

◇顺铂75mg/m2IV Q3W（每个周期的第1天）联合依托泊苷100mg/m2IV Q3W（每个周期的第1-3天）；

◇或卡铂AUC5 IV Q3W（每个周期的第1天）联合依托泊苷100mg/m2IV Q3W（每个周期的第1~3天）。

• 随机化将按ECOG PS评分、研究者选择的化疗和脑转移进行分层。

• 化疗方案给药至多持续4个周期。

• A组与B组之间不允许患者交叉。

• 将持续给予替雷利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至出现研究者评估的疾病进展、失去临床获益、不可接受的毒性、撤回知情同意或满足其他停药标准。

专家点评

程颖 教授

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

近几年来免疫检查点抑制剂已经彻底改变了恶性肿瘤的临床治疗策略，成为多种恶性肿瘤的主要治疗手段并为患者带来了长期生存获益，同时也开启了SCLC治疗的新时代。

我国拥有多个自主研发PD-1/PD-L1抗体，并且已成功上市。其中替雷利珠单抗作为一种创新型PD-1抗体，通过对抗体Fc段的改造，从而消除ADCP效应引所起的T细胞耗竭。替雷利珠单抗特有的结合表位，其Fab段与PD-1的结合面与PD-1/PD-L1的结合面大范围重叠，重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合。并且与PD-1结合更持久、亲和力更强。

在早期开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国肺癌的Ⅱ期研究中已经初步观察到在广泛期SCLC的疗效，且全文已成功在LungCancer杂志上发表。在广泛期SCLC队列中，一共入组了17例患者，初步观察到替雷利珠单抗联合EP方案一线治疗ES-SCLC有较好的抗肿瘤活性，SCLC队列ORR为77%，中位PFS6.9个月，中位OS为15.6个月。

基于替雷利珠单抗在广泛期小细胞肺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性及耐受性前，我作为主要研究者牵头全国50家中心共同开展了一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究—RATIONALE-312研究，旨在探讨含铂类药物化疗联合或不联合替雷利珠单抗用于未经治疗的ES-SCLC患者的疗效和安全性。目前这项研究正在进行中，计划共入组364例患者。希望在各位研究中心和研究者的共同努力下，相关结果能早日呈现。

相信随着免疫治疗的快速发展、精准医疗的不断推进，多项III期临床研究结果的陆续公布，诸多临床适应症的获批，临床中更多的肿瘤患者可以在免疫治疗中获益。

参考文献：

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2018:68(66):394-424.

2. Shi Y, Xing P, Fan Y, et al.Current small cell lung cancer treatment in China. Thorac Cancer.2015;6:233-238.

3. Network NCC.Small Cell Lung Cancer(Version1.2019).

4. Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. FcgammaRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell.2015;28:285-295.