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钾离子通道响应电势或化学物质的变化介导K +离子跨膜运输。它涉及多种细胞功能，例如，调节神经元的兴奋性，设置或重置静息电位，从而有助于肌肉收缩和心跳的产生【1】。双孔钾离子通道（K2P）发现于世纪90年代，是鉴定出来的最后一个钾离子通道家族，会产生“泄漏”钾离子电流来控制细胞的电兴奋性【2-4】。它们的活性在多种生理刺激中受到调节，包括pH，氧气，温度，膜张力，电压，磷脂和GPRCG激活产生的其他信号分子等【5】。
TASK2（与TWIK相关的酸敏感钾离子通道2）是K2P通道家族的pH门控成员。它广泛表达于神经元，免疫细胞，在化学传感，细胞体积调节和离子稳态中发挥着重要的作用【6-8】。TASK2 的生理功能受到细胞内和细胞外的pH值调控，例如在的梯形后核神经元中，TASK2 能够被细胞内和/或细胞外质子（对应于CO2的浓度）抑制，使细胞去极化， 增加尖峰频率并导致呼吸增加【7】。在肾近端小管中，碳酸氢盐的分泌能够提高细胞外pH值，从而激活TASK2，引起细胞的超极化，细胞反过来支持进一步的碳酸氢盐外排【8】。之前研究表明，TASK2在胞外和胞内分别具有一个pH感应器（氨基酸）能够独立的对外界pH进行响应（WENXIAN），但是TASK2响应外界pH的分子机制还是不清楚。
2020年9月30日，加州大学伯克利分校细胞与分子生物学系Stephen Brohawn团队（共同一作为李保宾和Robert A. Rietmeijer）在Nature上发表了文章Structural basis for pH gating of the two-pore domain K+ channel TASK2，利用冷冻电镜解析了TASK2在纳米盘中开放和闭合的两种不同构像，系统阐明了TASK2响应pH变化的分子机制。
为了获得TASK2的不同构像，研究人员首先优化了TASK2蛋白的表达，并利用冷冻电镜的优势，用不同pH值的溶液中重组了离子通道的纳米盘，获得了开放和关闭两种不同的构像，分辨率均在3.5 左右（分子量58KDa）。
不同于先前观察到的钾离子通道，研究人员在TASK2中确定了胞外和胞内两个闸门。其中在低pH条件下（pH 6.5）, 细胞内的跨膜螺旋（TM4）上的赖氨酸的侧链由于质子化进行旋转，能够在细胞质和通道之间形成一个蛋白质密封，进而阻止钾离子的进入；而在胞外，TASK2则采用了一种全新的filter gating机制，胞外pH 感应器精氨酸的质子化能够引起一系列的构象变化，从而导致钾离子的选择性过滤器（selective filter）的构像变化，影响了钾离子的结合，导致通道关闭。同时相关的电生理实验，也证明了关键氨基酸对TASK2响应pH调节的重要作用。
总之，通过对TASK2结构和功能的研究，研究人员在TASK2中发现的一种新的filter gating 机制，并且结合结构生物学和电生理学描述了细胞膜两侧不同pH调节TASK2 的分子机制，也推进了于我们对TASK2化学感受器功能的深入理解。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2770-2
制版人：schweine
参考文献
1. Hille, B. Ion Channels of Excitable Membranes (Sinauer, Sunderland, MA, 2001).
2. K. A. Ketchum, W. J. Joiner, A. J. Sellers, L. K. Kaczmarek, S. A. Goldstein,Nature376, 690 (1995).
3. X. L. Zhou, B. Vaillant, S. H. Loukin, C. Kung, Y. Saimi,FEBS Lett. 373, 170 (1995).
4. F. Lesage et al.,EMBO J.15, 1004 (1996)
5. Ehling, P., Bittner, S., Meuth, S. et al. TASK, TREK & Co.: a mutable potassium channel family for diverse tasks in the brain.e-Neuroforum6, 29–37 (2015).
6. Cid, L. P. et al. TASK-2: a K2P K+ channel with complex regulation and diverse physiological functions.Front. Physiol.4, 198 (2013).
7. Wang, S. et al. TASK-2 channels contribute to pH sensitivity of retrotrapezoid nucleus chemoreceptor neurons.J. Neurosci.33, 16033–16044 (2013).
8.Warth, R. et al. Proximal renal tubular acidosis in TASK2 K+ channel-deficient mice reveals a mechanism for stabilizing bicarbonate transport.Proc. Natl Acad. Sci. USA101, 8215–8220 (2004).
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