北大杨震教授团队JACS: (+)-Haperforin G的首次全合成

　　导读

　　近日，北京大学杨震教授团队在JACS上发表高水平文章，报道了复杂天然产物(+)-Haperforin G的首次全合成。作者从商业可得的原料出发，通过Co-催化的分子内Pauson-Khand反应立体选择性地构建了桥头位置含有全碳季碳手性中心的环戊酮，以光催化用于不稳定的C(sp3)自由基与烯酮的汇聚和不对称交叉偶联，总共20步完成了(+)-Haperforin G的简洁化学合成，总产率2%，这为合成haperforin G的结构多样性的类似物铺平了道路。文章DOI: 10.1021/jacs.0c10122。

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　　从Harrisonia perforata中分离出的痕量化合物(+)-Haperforin G（6）（37 mg/25 kg）是新发现的一种重要的柠檬苦素类（limonoid）四降三萜类天然产物（图1）。由于Haperforin G是人11β羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）（IC50 0.58 μM）的有效抑制剂，因此受到了生物医学界的关注。

　　图1. Haperforin G及相关limonoids（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　鉴于haperforin G的生物学重要性及其天然来源的稀缺性，针对其不对称全合成和衍生化的简洁方法的开发将提供足够的原料，以探索6的生物学功能。6的结构包含一个新颖的柠檬苦素6/5/6三环碳骨架，该骨架含有六个手性中心（包括两个全碳季碳手性中心），两个内酯环和一个3-取代的呋喃环。合成6的最具挑战性的方面是实现其两个全碳季碳（C10和C13）和一个手性叔醇（C6）的对映选择性构建以及三取代（C1和C2）和四取代（C8和C14）双键的区域选择性安装。

　　作者对6的逆合成分析如图2所示。为了多样性合成其其他家族成员，作者设计了一种汇聚策略，其中两个片段（烯酮7和碘化物8）将通过可见光氧化还原催化的烷基自由基偶联反应连接C11-C12键，随后进行分子内羟醛缩合和脱水，以组装多环母核。这将利用两个片段7和8中的手性中心来影响新创建片段的立体化学结果。但在haperforin G的全合成中实施这种汇聚策略需要开发有效的对映体7和碘化物8的对映选择性合成方法。

　　图2. Haperforin G的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　作者预想7的七元内酯环可以通过Ley氧化二醇9并借助其有利的船形构象而生成，并且7的环氧可以通过Weitz-Scheffer环氧化选择性地安装。二醇9可由烯炔10通过分子内PK反应制备。反过来，烯炔10可以很容易地通过两次铈（III）介导的格氏反应从内酯11得到。内酯11中顺式双键（C1和C2）的区域选择性合成可以通过Roulland和Ermolenko开发的关环复分解反应（RCM）由二烯12实现。二烯12中的C3手性中心是由商业可得的烯基羧酸13和氯化物14与手性锂酰胺作为无迹辅剂通过Zakarian的高度对映选择性烷基化而产生的。

　　而且，预期从烷基碘化物15通过钯催化的碘化物原子转移环化（IATC）非对映选择性地产生带有C13全碳季碳手性中心的碘内酯8。而15可由3-exomorpholine-isoborneol（MIB）介导的烯基锌试剂16与醛17的对映选择性亲核加成反应得到。

　　本文的研究始于对3-甲基-3-丁烯酸（13）的立体选择性烷基化的探索，以安装C3烷基（图3）。Zakarian的对映选择性烷基化方案为实现所需的立体选择性提供一种简洁的方法。-78 °C下在手性四胺A（1.05当量）存在下用正丁基锂（4.0当量）处理13，然后加入氯化物（14，1.2当量），生成的酸18带有R-构型的C3手性中心，产率77％，ee为91％，γ-烷基化异构体的含量为13％。醇19在DCC/DMAP条件下与酸18反应，得到二烯12的收率为78％，然后进行Grubbs-II催化的RCM反应，以76％的收率得到内酯11，为单一的非对映异构体。因此，通过简洁的三步操作，作者完成了具有所需手性中心（C3和C10）和顺式三取代烯烃（C1 = C2）的11的对映和区域选择性制备。内酯11在CeCl3的存在下进一步与过量的甲基溴化镁反应，然后用TBAF脱保护，以88％的收率得到三醇20。由于手性四胺A易于回收，因此该化学方法适用于三醇20的大规模合成。

　　图3. 烯酮7的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　然后，作者尝试通过PK反应非对映选择性地合成带有桥头全碳季碳中心的22。为此，首先通过硅保护和去硅保护将20转化为21，产率85％。用过钌酸四丙基铵和N-甲基吗啉N-氧化物（TPAP/NMO）在21中进一步氧化仲醇可生成相应的酮，然后进行Wittig反应，以83%的收率得到10，为关键的PK环化反应做好准备。

　　通过条件筛选，在110 ℃的CO球囊压力下将烯炔10暴露于催化量的Co2(CO)8（20 mol％）36小时后，形成了预期的二烯酮22，收率为86％。用TBAF进一步处理22后，通过在NaOH的存在下用H2O2处理所得的二醇，通过Weitz-Scheffer环氧化以区域和非对映选择性的方式产生了环氧化物9（总收率81％）。对二醇9进行Ley氧化，可将其直接转化为相应的内酯23，收率81％。23的结构及立体化学由单晶予以确证。

　　图4. Co-介导的PK反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　为了将C9/C11双键引入到烯酮7中，在18-crown-6存在下，用KHMDS处理，将23进行甲基化，然后与碘甲烷反应以72%的产率产生24。用KHMDS和PhSeBr进一步处理24，将其转化为25，收率为83％。在NaHCO3存在下用H2O2氧化25得到烯酮7，产率为82％。通过单晶X-射线衍射分析证实了24和25的结构。

　　完成了对烯酮7的合成，作者将注意力转向了具有柠檬苦素基元和C13全碳季碳中心的碘代内酯8的合成。15的Pd-催化碘化物转移环化（IATC）反应是8合成的最直接方法。为此，17与烯基锌16在Nugent（+）-MIB介导的对映选择性烯基化条件下反应，得到具有理想C17手性中心的烯丙醇26，收率为93％，且ee极好。NIS介导的叔丁基乙烯基醚对26的分子间缩酮化反应得到碘化物15，产率93％（图5）。

　　经过优化以后，碘化物15进行了Pd-催化的IATC反应，以60％的收率（81％brsm）得到碘化物27，从而在C13处形成了关键的全碳季碳中心。最后，Jones氧化27，形成碘内酯8，产率为65％。

　　在得到两个关键片段烯酮7和碘化物8之后，作者继续进行(+)-haperforin G（6）的全合成。最初，作者尝试使用AIBN/Bu3SnH介导的烯酮7和碘化物8偶联的传统方法。但是，这导致偶联产物的收率较低。受近期光氧化还原催化的C-C键形成的启发，作者筛选了各种光氧化还原催化条件。发现在蓝光下，在催化量的[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6*（2.5 mol％）存在下，并使用Hantzsch酯作为还原剂，未活化的C(sp3)基的碘化物8可以转化为其相应的烷基自由基，并与烯酮7分子间偶联，以64％的收率生成28，为单一的非对映异构体。

　　图5. 碘代物8的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　在非对映选择性构建了28中关键的C9-C11键之后，作者将精力集中在拟议的分子内羟醛缩合反应以形成中心C环，随后将区域选择性引入(+)-haperforin G（6）的四取代双键。

　　图6. (+)-haperforin G的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　为此，在-78 ℃下在四氢呋喃中用t-BuOK处理28，经分子内Aldol反应，以单一的立体异构体形式产生29，收率59％（brsm 84％）。随后通过单晶证实了29的结构（图6）。最后，利用C-6上羟基的存在，用SOCl2/py处理29，然后将其用DBU消除得到(+)-haperforin G（6），总产率为50％。通过单晶X-射线分析明确证实了6的结构；合成6的光谱和旋光数据与天然产物报道的一致。

　　总结

　　北京大学杨震教授团队首次从市售起始原料出发，以20步成功合成了结构复杂的(+)-haperforin G（6），总收率为2.0％，该全合成还确定了(+)-haperforin G（6）的绝对构型。该合成的高效及关键特征在于：

　　1）Co-催化分子内PK反应对带有C10全碳季碳中心的D环的非对映选择性构建；

　　2）光氧化还原催化反应实现两个片段烯酮7和碘化物8的汇聚和非对映选择性连接，最大程度地减少了氧化还原操作和保护基的使用；

　　3）手性四胺介导的C3手性中心的对映选择性构建；

　　4）MIB介导的C17手性中心的对映选择性安装；

　　5）Pd-催化的分子内碘转移反应，用于生成C13全碳季碳中心。

　　本文开发的化学方法为haperforin G及其类似物的大规模合成及生物活性筛选打下了坚实的基础。