Nature背靠背 | HSP70功能特异性调控的机制与神经退行性疾病治疗

撰文 | 十一月

责编 | 兮

普遍存在的热休克蛋白70（Heat shock protein 70，HSP70）家族由ATP依赖的分子伴侣组成，它们执行许多细胞功能，影响蛋白质生命周期的包括生物合成到降解的几乎所有方面【1-3】。实现这种广泛的功能需要精确调节HSP70的活性。HSP40家族蛋白也被称为JDPs蛋白，在HSP70广泛的生物功能中发挥了关键调控作用，它们可以预先选择底物转移到它们的HSP70上，并刺激HSP70的ATP水解使底物稳定结合【3】。在人类中，JDPs家族大约有40多个不同组分组成，根据底物的选择性等方面的特征有所不同。但是一直以来JDPs如何帮助HSP70达到功能特异性的还不得而知。

近日，Nature上刊发了两篇关于HSP70功能多样性调控的机制文章，分别是以色列魏茨曼科学研究学院Rina Rosenzweig研究组与德国DKFZ-ZMBH联盟Bernd Bukau研究组合作发表的文章题为HSP40 proteins use class-specific regulation to drive HSP70 functional diversity以及德国DKFZ-ZMBH联盟Bernd Bukau研究组以及Anne S. Wentink合作发表的文章题为Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70，作者们通过核磁共振显微镜等方面的实验，发现JDPs作为共分子伴侣在其与HSP70s结合的特异性调控方面的作用，揭开了HSP70具有广谱性生物功能的具体分子机制。

JDPs家族的蛋白非常有趣，因为尽管该家族中蛋白的结构类似（图1），但是其在细胞内的功能却大不相同。举例来说，Class A与Class B家族的JDPs蛋白结构域组成非常相似，与淀粉样纤维（Amyloid fibres）比如α-synuclein和Tau蛋白之间的亲和力也差不多，但是却只有Class B的JDPs可以作为共分子伴侣与HSP70一起有效促进淀粉样纤维的解聚【4,5】，涉及其中的具体机制以及分子生物学方面的基础还不得而知。

图1 Class A与Class B家族的JDPs结构域示意图

为了揭开Class A与Class B JDPs蛋白功能出现分歧的具体机制，作者们使用核磁共振技术对两个家族蛋白与HSP70的结合的进行了分析。首先作者们确认了先前研究中的结论，Class A与Class B JDPs蛋白均是通过JD结构域与HSP70之间进行结合的，而且该结合作用高度保守（图1）。考虑到HSP70的这两个共分子伴侣之间的JD结构域差异并不大，作者们随后把目光放在了无序的GF-rich linker结构域上（图1）。前人的研究发现，无序的GF-rich linker结构域在细菌中对于最大程度上激活DnaK（HSP70在细菌中的同源蛋白）ATPase的活性非常关键【6】。但通过核磁共振的实验作者们发现该区域并不直接参与与HSP70的相互作用。虽然GF-rich linker结构域并不参与Class B家族与HSP70的直接相互作用，但是GF-rich linker结构域的加入会对核磁共振的化学位移模式产生影响。作者们发现Class B的JDPs中的GF结构域会抑制JD-HSP70之间的结合。但是这种抑制作用是如何被调控的又成为了一个新的需要解决的问题，因为Class B是会结合并激活HSP70的，这种分子内的抑制作用如何被释放并促进Class B的JDPs发挥共分子伴侣作用的可能是特异性调控的关键原因。

作者们发现，Class B的JDPs中除了包含固有的抑制结构域外，还包括一个额外的HSP70结合位点，GF抑制结构域与第二个HSP70结合位点这两个特殊结构域是Class A的JDPs是所没有的。Class B的JDPs结合在HSP70 C端的EEVD区域。该EEVD区域结合到Class B的JDPs后会释放GF结构域对JD结构域的抑制作用。删除HSP70中的EEVD结构域后会破坏HSP70与Class B中JDPs的相互作用，但在GF区域中引入突变可以回补Class B中JDP与HSP70删除EEVD结构域结合的功能。另外，通过功能分析，作者们发现JD-GF之间的分子内抑制作用对于淀粉样纤维的解聚是非常关键的。第二篇Nature文章中对HSP70对于淀粉样纤维的解聚的分子机制进行了更为详尽地解析。

总的来说，这两篇背靠背的Nature文章揭开了HSP70蛋白家族如何发挥广泛生物功能的具体分子机制。其中关于Class B中JDPs具有特异的、固有的分子内调控作用机制的解析更是精妙地解释了HSP70底物特异性是如何被精准调控的，对于将来对神经退行性疾病的治疗提供了可能的思路和见解。

图2 工作模型

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2906-4

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2904-6

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