从统计学角度看DESTINY-Breast01的数据更新——那些熟悉的研究终点及其意义 | 2020 SABCS

*仅供医学专业人士阅读参考

临床研究这么多终点，怎么看？

每当一项重磅临床研究公布时，各种主要终点、次要终点如中位总生存期（mOS）、中位无进展生存期(mPFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）等数据公布时，相信大家或多或少已对这些指标耳熟能详。这些疗效评估指标虽然广泛应用，但要真正理清这些基础指标的含义和区别，理解起来却依旧不是一件容易的事情，尤其是在临床研究中这些数据背后的统计学考量其实非常复杂！

近期SABCS会议中，受到广泛关注的新一代ADC药物DS-8201，发布其II期临床研究DESTINY-Breast01的数据更新，PFS、DOR等都发生了变化，我们应该怎么看待这些数据的变化呢？借此，小编邀请复旦大学附属肿瘤医院莫淼统计师带大家了解一下抗癌药物常用的疗效评价指标，帮助大家挖掘各个临床研究的隐藏数据。

专家简介

莫淼

复旦大学流行病与卫生统计学硕士

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部副主任

CSCO生物统计学专家委员会委员

CSCO青年专家委员会统计小组统计师

中国抗癌协会第一届肿瘤病案专委会委员

上海市抗癌协会癌症预防与筛查专委会秘书

医统江湖团队统计师

如何看待临床研究数据的更新？

为什么会出现不同的中位PFS和OS等

一项临床研究进行多年，数据总是会不断更新，主要研究终点、次要研究终点如mOS、mPFS、ORR、DCR、DoR等数据，数字不停在变，如何看待这些变化?

以DESTINY-Breast01 II期临床研究为例。DESTINY-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后进展经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。主要研究终点是独立评审委员会评估的ORR，关键次要终点包括DCR、CBR、DoR、PFS、OS以及安全性。

DESTINY-Breast 01的研究设计和研究终点

2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上，DESTINY-Breast01研究数据初次公布，令人鼓舞的研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine, NEJM）。在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，其中，6.0%患者达到了完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR）。DCR为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1%，DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月。

2019 SABCS DESTINY-Breast01研究发布的主要疗效数据

而在今年的SABCS大会上，DESTINY-Breast01研究的更新随访结果再次惊艳亮相。最新数据显示，在经过中位20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达 61.4%，DCR仍为97.3%，DoR达20.8个月，中位PFS延长到19.4个月，目前OS数据成熟度约35%，12个月时总生存（OS）率85%，18个月时OS率74%，中位OS估计为24.6个月，安全性数据与既往报道相一致。

2020 SABCS DESTINY-Breast01研究更新的主要疗效数据

从上述的数据我们可以看到，DESTINY-Breast01研究的初步结果和更新随访数据中，ORR、DCR等几乎没有变化，也就是说，此次数据更新对ORR、DCR等数据进行了再次确认。同时，我们还看到了PFS、OS、DoR等数据的更新和疗效进一步提升。

DESTINY-Breast01研究更新数据中，中位DoR和PFS明显延长

为了更好地理解这些数据更新，我们需要简单了解一下各项终点的意义。

临床研究的疗效评价指标通常被分为主要终点和次要终点，其中主要终点是研究者最感兴趣的，它的选择事关整个临床研究的成败，一般会选择那些能够客观量化、操作性强、可以重复验证的指标。而次要终点也是研究者感兴趣的，通常作为整个研究的支持性证据，在研究报告中作为主要终点结果的补充。

其中，ORR通常参照RESIST v1.1标准，指肿瘤体积缩小达到30%并能维持最低时限要求的患者比例，为短期疗效评价指标，是CR和PR患者比例之和。通俗来说，ORR是指患者接受某种治疗后一定时间内有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。

DCR是指经治疗后获得缓解（PR+CR）和疾病稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比。通俗来说，就是患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。

OS在临床研究中是指患者从随机化/入组到因任何原因死亡的时间。通俗来讲就是患者通过治疗后活了多久。OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被公认为是评估肿瘤临床获益的金标准，但往往需要长时间的随访，同时也受到后续治疗等多因素的影响，所以在临床研究中常见其他一些替代指标用来评估疗效。

PFS在临床研究中是指患者从随机化/入组到疾病进展（PD）或任何原因死亡的时间。也就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，疾病控制得越好。

DoR是指第一次判断为CR或者PR到发现为PD的这段时间，也就是这个治疗方案能管多久，能让肿瘤持续缩小或保持疾病稳定多久。

从上述定义我们可以看到，ORR、DCR等相对比较容易获取的短期疗效评价指标，会最先公布出来，而随后的OS、PFS、DoR等长期疗效评价指标会需要较长的时间来跟踪随访获得。显然，ORR、DCR等短期指标越好，意味着能够从此方案中受益的患者越多，而OS、PFS、DoR等数据越好，意味着患者能从此治疗方案中获得的收益就越大。

DoR和PFS，谁为谁代言？

从上述介绍我们可以发现，DoR 和PFS这两个指标之间似乎非常相似，那么他们之间有什么差别呢？

从定义上看，PFS是指患者从随机化/入组到疾病进展或任何原因死亡的时间。也就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间。而DoR是指第一次判断为CR或者PR到发现为PD的这段时间，也就是这个治疗方案能管多久，能让肿瘤持续缩小或保持疾病稳定多久。

虽然，这两个指标看起来非常相似，但其实二者的侧重点是不同的。PFS主要体现在延缓疾病进展时间上，更能反映全部患者的获益。而DoR主要体现在缓解持续的时间，反映优势人群的获益。

举一个简单的例子，在一些研究中试验组患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著，但DOR却十分的理想。这显示了对于治疗有效的那部分患者，这个药物可以维持较长时间的疗效。也就是说，一部分疗效特别好的患者，DoR拉长了整体人群的PFS或OS。而疗效比较差的那部分患者，获益可能就相对有限。所以，对于DoR较好的药物，筛选优势人群就变得非常重要。例如，近年来大热的免疫治疗面临的一大课题，就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来，也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式。

DS-8201在DESTINY-Breast01研究，中位PFS为19.4个月，中位DoR为20.8个月，两者接近，预示着疗效的一致性

再回头看DESTINY-Breast01研究的结果，我们可以发现，DS-8201的PFS和DoR分别为19.4个月和20.8个月，二者差别不大。也就是说，DS-8201的疗效是非常广泛的，几乎不存在所谓的优势人群，绝大部分患者都能从DS-8201的治疗中获益。例如初次分析的预设亚组分析结果显示，伴有脑转移的24例患者也观察到58%的ORR和18.1个月的中位PFS。

OS数据成熟度35%，居然可以估算出中位OS，这是怎么回事？

数据成熟度是用已观察到事件的人数除以研究人群总数得到的，发生事件的人数越多成熟度越高；假如所有患者都观察到了发生事件，则成熟度达到100%，可以直接计算真实的OS。大部分情况下，研究者都不会等到成熟度100%才进行疗效分析，一般认为，成熟度在50%以上就可以估计中位OS（代表一半的人发生事件的时长）。

从DESTINY-Breast01研究的长期随访数据，我们可以看到，初步中位OS有24.6个月，但数据的成熟度只有35%。也就意味着，在目前的随访时间内，仅有35%的预统计患者出现死亡。为什么不足50%的人发生事件也可以计算中位OS呢？

我们来看两个极端的例子：某研究总共有11例肿瘤患者，已观察到4例死亡，成熟度36.4%；假设所有患者观察到的生存时长分别是10个月、11个月……20个月（见图），如果死亡事件发生在生存时长最短的4例（例1），则尚无法计算中位OS；如果死亡事件发生在生存时长最长的4例（例2），则可估计出中位OS为18个月。换个角度看，在所有患者观察总人数一致的情况下，例2中的患者发生死亡事件相比例1更晚，可能预示着具有更好的预后。

两种不同情况下，中位OS的结果截然不同

DESTINY-Breast01研究，数据成熟度35%的情况下，初步中位OS为24.6个月，随着随访时间延长中位OS可能会增加

回到DESTINY-Breast01研究，在经过20.5个月的随访后，仍旧有65%的患者存活。35%的成熟度能够估计出中位OS，意味着发生死亡事件的人也是在总人群中已观察到生存时长较长的那部分患者，这也从侧面反映了DS-8201的疗效。随着随访时间的延长，OS的数据将更成熟稳健，患者的获益或许会更大，值得期待。