《ACS Macro Lett.》100周年综述：PNIPAAm热敏胶束的发展与挑战

背景

基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）热响应胶束的其较低临界溶液温度（LCST）可调节，可应用于许多领域的智能材料，例如药物输送和生物传感。这些材料的尺寸可控制在纳米级范围内，其结构和物理化学性质也一直是科学家们关注的热点。武汉大学张宪政团队在ACS Macro Lett上发表100th Anniversary of Macromolecular Science Viewpoint: Poly(N-isopropylacrylamide)-Based Thermally Responsive Micelles，着重讨论了基于PNIPAAm热响应胶束的构建及其代表性应用，这为未来的研究提供积极的指导。

PNIPAAm的相转变及其LCST的调控

1967年，Scarpa等人报道了PNIPAAm热相变行为：其热响应性是在加热后在水溶液中观察到的疏水-亲水相变来反映。在低于其LCST（约32°C）时，酰胺基团和水之间形成氢键，PNIPAAm是水溶性的。PNIPAAm周围的水分子形成了一个溶剂化壳，该壳使聚合物结构稳定并形成膨胀的盘绕状构象。如果外界温度大于LCST，氢键被削弱，异丙基和主链之间的疏水作用变成主导。聚合物中水分子被挤出，PNIPAAm塌缩并形成球状结构（图1 A）。这种相变是快速且可逆的。

由于其LCST接近生理条件，它适用于多种生物技术，包括分子成像，药物递送，细胞分离，组织工程和生物传感。PNIPAAm还有另一个重要特征，即其LCST可通过添加表面活性剂、盐或与亲水/疏水共聚单体共聚来调节。在主链中嵌入亲水链段可以增加LCST，与疏水性单体共聚可减小LCST。此外，由于氢键的形成与破坏，PNIPAAm可逆热相应滞后性很强，这使其可具有更多特殊应用（如酶的选择性沉淀）。

图1.（A）与PNIPAAm的LCST相关的化学结构（左）和相变（右）示意图。（B）两亲共聚物自组装成纳米级胶束。

PNIPAAm自组装成胶束

当基于PNIPAAm的两亲共聚物在溶剂中的浓度高于临界胶束浓度（CMC；图1 B）时，它们可以自组装成带有亲水性外壳和疏水性内芯的纳米级聚合物胶束（直径为10-100 nm ），且可通过调节共聚物的结构（链长，亲水基团的性质，亲水/疏水比）和外部条件（pH，溶剂，温度，溶剂混合速率，聚合物浓度）来获得各式各样的胶束形态（包括棒状、囊泡和薄片等）。

这种用于生物药物释放的胶束分为两种。第一类是与另一种疏水单体形成嵌段共聚物，当外界温度小于LCST，PNIPAAm链段亲水，两亲共聚物可以自组装成热响应性核-壳胶束，其中PNIPAAm链段用作稳定胶束结构的外壳。如果疏水性药物装载到内核区域，此时外界温度高于LCST，外壳变疏水，胶束结构变形甚至塌陷或，药物分子被触发释放（图2 A）。这些种类的胶束可能为将疏水性药物输送到患病部位开辟了新途径，如实体瘤的局部温度要高于体内其他组织。如今，已有二嵌段、三嵌段、接枝、Y型和星形结构等的不同种类的含PNIPAAm的共聚物被开发，以构建作为药物载体的胶束。这些系统具有用于有效药物输送的许多突出特征（如，纳米级尺寸，高药物装载效率，良好的生物稳定性和高性能）。与游离药物分子相比，可将更多量的化学治疗药物或细胞跟踪配体递送至实体肿瘤部位。此外，通过共聚功能性单体可合成双/多重响应性的胶束，从而实现双/多重控制释放药物。

第二类是与PNIPAAm形成共聚物的另一种单体是亲水的， PNIPAAm充当链段的核部区域。当温度大于LCST时形成胶束，小于LCST 时胶束结构破坏，因此可通过温度控制的胶束结构分解来实现药物的爆发释放（图2）。与第一类热触发释放相比，第二类在生物系统释放药物的实际操作具有挑战性。此外，第二类胶束的结构稳定性是体内生物医学应用的另一个问题，胶束和单体之间的热触发跃迁非常快（几秒钟之内），因此体内剪切力和血液循环中的稀释作用很容易使胶束纳米结构崩解。

图2.以PNIPAAm为壳（A）或核心（B）的胶束系统的形成和触发释放行为。

如何克服PNIPAAm胶束药物释放的弱点

为了克服这些缺点，科学家们发展了具有更多功能的PNIPAAm核心胶束，如修饰多重响应性、交联和靶向基团，以扩展这些胶束系统的应用。有些研究将热刺激与其他刺激（例如pH值，光，氧化还原）组合成单个胶束结构将响应于双重/多重刺激来调节智能药物的释放，使药物释放变得更加灵活，提高精确控制性，还可实现靶向细胞内细胞，产生理想的治疗效果同时减少副作用。

为了保持结构完整性并避免活性化合物从PNIPAAm核心胶束结构中“爆发”释放，科学家们壳交联（SCL）和核交联（CCL）。SCL最初由Wooley和Armes小组提出，他们利用了多种方法（包括点击化学、聚电解质络合、碳二亚胺偶联以及其他裂解/重整的交联）来固定PNIPAAm核心胶束结构，并在纳米医学领域取得了显著进展。在这些启发下，Liu的研究小组制造了一系列可逆的CCL胶束，这种胶束具有很好的水分散性、生物相容性、结构稳定性和热可调检测灵敏度，可用于药物、成像、传感和诊断等。

图3. pH触发可逆交联(上图)和壳交联胶束(下图) 三嵌段共聚物。

多种功能多合一PNIPAAm胶束的构建和应用

在过去的几年中，科学家们的注意力转移到了多种功能的多合一纳米胶束，这些功能包括多响应性，多模式疗法和生物成像，以实现更好的癌症治疗。例如Zhao设计了一种基于多组分星形共聚物的多功能星形纳米颗粒（图4）。在自组装胶束结构中，将两种治疗剂加载到胶束的核心中，以实现双重药物加载的纳米颗粒。负载的试剂之一是化疗化合物（紫杉醇，PTX），另一种是光热花青染料（Cypate）。红外处理可使系统温度升高， PNIPAAm快速相变，这可进一步提高pH /还原引发的药物释放。同时，温度局部升高增加了组织的渗透性，纳米颗粒的细胞摄取提高。因此，PTX /胞苷在肿瘤部位的积累增强，从而实现协同热化学疗法功效。这种多合一聚合物纳米颗粒的设计为精确的癌症治疗提供了一种通用策略。此外，基于PNIPAAm的胶束能够控制形状，粒度，表面化学和微结构特征，以在药物输送、表面涂层、纳米反应器、纳米传感器、污染控制和化妆品等领域中进行各种实际应用。

图4.用于协同热化疗癌症治疗的基于PEG-a-PCL-SS-P(NIPAM-co-DMA)星四元聚合物的近红外光/pH/还原反应聚合物

PNIPAAm胶束面临的挑战

1．由于生命系统中的温度变化非常小，通过热刺激控制药物释放并不总是能产生理想、有效的结果。尽管科学家们已经做出很多努力来将LCST调节到接近生理或患病部位的温度，但是这种系统的临床试验受到很大限制。为了解决这个问题，最可行的方法是结合热响应性聚合物与外部诱导（如光热剂和磁热剂）的局部热疗实现精确的药物递送法。

2．尽管热响应胶束的多功能性可以提高智能材料的敏感性和药物传递效率，但胶束结构的精心设计和构建（如.控制聚合物的物理化学性质（例如，转变温度，自组装行为）和胶束的最终结构）在一定程度上需要越来越复杂的反应步骤，这大大增加了制备胶束的难度，同时不可避免出现副反应和杂质，合成高纯度多组分聚合物变得更具挑战性。

3．亲水性药物和大分子治疗剂（例如miRNA，siRNA）加载/封装效率相对较低。将药物分子引入电晕层，通过静电相互作用或螯合作用装载大分子，以及使用有机体为靶标的配体/疗法，有望解决关键问题。

4．高分子胶束在体内可能的长期生物累计和不可预测的系统性副作用。

因此，化学家和生物学家不仅必须付出更多的努力来改善基于PNIPAAm的胶束的物理化学性质，而且还应更深入地研究试管的长期稳定性和毒性以及体内研究执行。因此，更加深入了解PNIPAAm胶束有助于扩大功能高分子化学的范围，这将激发学术界和工业界的研究人员对该领域进行进一步的研究。

参考文献：doi.org/10.1021/acsmacrolett.0c00342

声明：「高分子材料科学」是非赢利性学术公众号，旨在分享学习交流聚合物材料研究的进展。上述仅代表作者个人观点且作者水平有限，如有科学不妥之处，请予以下方留言更正。如有侵权或引文不当请联系作者修正。感谢各位关注！