TTF-1、P63、Ki-67……肺癌常用免疫组化指标解读，这篇全了！

　　前段时间，一个在即将走向辉煌人生岔路口突然得知自己已是肿瘤晚期、却依然积极乐观生活的女孩——松饼君走进了大家的视野，不幸的是，随之而来的消息是她因肺癌「离开」了。

　　肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，对其的诊断离不开病理这个「金标准」。

　　本文就肺癌相关免疫组化指标作一总结。

　　01

　　腺癌

　　TTF-1

　　TTF-1 （甲状腺转录因子-1）表达于甲状腺滤泡上皮和肺泡上皮细胞的细胞核中。与肿瘤分化程度正相关，分化越差则越可能表达缺失。

• 　　TTF-1 在超过 70% 的肺粘液腺癌亚型中表达，小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达 TTF-1，而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达；

• 　　在肺的转移性腺癌中，TTF-1 几乎均阴性，与甲状腺肿瘤的鉴别：TG 阴性；

• 　　此外，TTF-1 被发现在少数卵巢（3%-39%）、子宫内膜（2%-23%）和宫颈腺癌（4%）中表达。

　　NapsinA

• 　　NapsinA （新天冬氨酸蛋白酶 A）在正常肺泡 II 型上皮细胞和近端与远端肾小管中表达，80% 以上在肺腺癌中表达，其敏感度和特异度均优于 TTF-1；

• 　　约 3% 的肺鳞癌阳性，肺神经内分泌肿瘤阴性；

• 　　部分肾细胞癌、子宫及卵巢腺癌表达 NapsinA。

　　CK7

• 　　几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌阳性；

• 　　CK7 也表达于乳腺、胃、卵巢、子宫等部位的腺癌，需与 TTF-1、NapsinA 联合应用。

　　02

　　鳞癌

　　P63

• 　　超过 90% 的肺鳞癌细胞核强阳性，但有 10%-33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达 P63。

• 　　另在 15% 的神经内分泌癌、22% 的小细胞肺癌中表达 P63。

　　P40

• 　　P40 是 P63 蛋白的亚型之一，阳性定位在细胞核。其被认为是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。

• 　　与 P63 相比，P40 在肺鳞癌中的敏感性与 P63 相当，而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达，故而特异性也很高。

　　CK5/6

• 　　CK5/6 正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。

• 　　超过 3/4 的肺鳞癌阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，2%-33% 的肺腺癌局灶阳性。

　　DSG3

　　DSG3（桥粒芯糖蛋白）在 85%-90% 肺鳞癌中表达，肺腺癌几乎不表达（<2%）

　　03

　　神经内分泌肿瘤

　　CgA、Syn 和 CD56 是最常用的神经内分泌标志物组合，其中 CgA 特异性最强，CD56 最为敏感但缺乏特异性。

　　Syn

• 　　Syn（突触素）主要存在于神经元突触前囊泡膜、肾上腺髓质、颈动脉体及皮肤和内脏的神经性和上皮性神经内分泌细胞。

• 　　此抗体主要用于标记神经内分泌细胞及其肿瘤。

　　CgA

• 　　CgA（嗜铬素 A）是人类肾上腺髓质中含量最高的一种可溶性酸性蛋白，其广泛存在于神经元、神经内分泌细胞及其肿瘤细胞中。

• 　　其主要用于标记神经内分泌肿瘤，如垂体肿瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、类癌等。

　　CD56

• 　　神经细胞黏附分子（NCAM，CD56）表达于 NK 细胞和小部分活化的 T 淋巴细胞及神经外胚层起源的细胞。

• 　　此抗体是 NK 细胞淋巴瘤的标志物，也是肺神经内分泌肿瘤首选的特异性标志物。

　　Ki-67

• 　　Ki-67 （增殖指数）是与细胞增殖有关的抗原，其功能与有丝分裂密切相关，其标记的是处于增殖周期中的细胞，其阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。

• 　　Ki-67 对肺神经内分泌肿瘤具有诊断和分级的双重作用。如典型类癌的 Ki-67 ≤ 5%，属于低级别，非典型类癌为 5%-20%，属于中级别，大细胞肺癌通常 ≥ 60%，属于高级别。

　　04

　　肺腺癌与肺鳞癌的鉴别

　　大多数情况下，TTF-1/P63 组合基本可以满足对肺鳞癌和肺腺癌的鉴别，因为通常它们在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性。

　　可是如果有特殊情况怎么办？

　　要是 TTF-1/P63 均阳性，倾向于诊断腺癌，因为 P63 可以在腺癌中表达，而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达；

　　要是 TTF-1/P63 均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而 P63 在鳞癌中的表达比较稳定。

　　05

　　如何区分肺原发性肿瘤与继发性肿瘤？

　　肺原发性腺癌与转移性腺癌

　　一般而言，转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈腺癌、子宫内膜癌、结肠腺癌及间皮瘤多见，通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。

　　肺腺癌与转移性腺癌的区别（图源：作者）

　　肺原发性鳞癌与转移性鳞癌

　　鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，目前尚无有效的标志物可将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。

　　06

　　肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别

　　对于胸膜间皮瘤，尚缺乏 100% 的特异性标志物，因此应至少选择 2 个间皮和 2 个上皮标志物。

　　根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标志物为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5/6、Wilms 肿瘤基因 1（Wilms tumor gene-1，WT-1）、MC 和 D2-40。

　　07

　　大细胞肺癌的鉴别

　　WHO 是这样定义大细胞肺癌的——一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本。

　　根据大细胞肺癌的定义，不难看出其属于除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。

　　本文首发：肿瘤时间 原创作者：华仔