一文读懂CAR-T细胞疗法

文章转载自：李群医生

专家介绍：李群，医学博士、博士后（复旦大学附属肿瘤医院），上海同济大学附属东方医院肿瘤内科副主任医师，哈佛大学长木转化医学中国计划青年学术委员会委员。2016-2018年公派至美国斯坦福大学医学院进行博士后研究。技术特色：乳腺癌的综合治疗（放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗），乳腺癌的新药临床研究，乳腺癌精准诊疗和基因检测咨询。

什么是CAR-T细胞疗法？

CAR-T，全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

CAR-T细胞疗法具体治疗过程？

CAR-T细胞疗法大概可以分为以下五个步骤：

• 第一步 从患者身上分离T细胞：通过白细胞分离术收集患者的外周血单核细胞（PBMC细胞)，再分离出特定的T细胞亚群，如CD4+、CD8+、CD25+或CD62L+T细胞。
• 第二步 改造T细胞： 通过T细胞受体信号和CD28、4-1BB或OX40信号等共刺激信号产生主要的特异性信号，从而激活T细胞。再通过电穿孔、慢病毒或逆转录病毒载体，将CAR基因导入激活的T细胞中进行基因修饰，从而得到可表达CAR基因的CAR-T细胞。此时的T细胞大家可以想象为是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞。
• 第三步 扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几亿个CAR-T细胞。
• 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
• 第五步 严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

CAR-T细胞疗法有哪些优势？

①治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；

②多靶向更精准。CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制；

③杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；

④杀瘤效果更持久。新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

CAR-T细胞疗法可能会存在哪些问题？

前面在介绍CAR-T细胞疗法过程时，最后一步是严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。为什么要严密监护呢？就是因为把改造过的T细胞重新输回人体时，会引发我们机体剧烈的反应，那就是细胞因子风暴。

由于CAR-T细胞的功能很强大，输入体内后会激发人体内大规模的免疫反应，同时会释放细胞因子，细胞因子可以激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，被激活的免疫细胞又会释放细胞因子再激活更更更多的免疫细胞，这样一来，被激活的免疫细胞越来越多，细胞因子也越来越多，最后引发了细胞因子风暴。

细胞因子风暴会令血管壁变得更容易穿透。细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放。这种物质也会影响血管张力和血管通透性。所有这些因素综合起来，会在临床上引起血压下降、有些可能会出现低氧。

当然接受CAR-T细胞疗法后并非人人都会出现这样的情况，有些只是一过性的反应，但是医生仍然会对每位接受CAR-T细胞疗法的患者，做好严密的监护，为细胞因子风暴的到来做好准备。

如果监测到细胞因子风暴的相关症状的发生，医生会评估并根据病情的严重程度，积极采用对症治疗，和降低细胞因子的药物治疗（如托珠单抗，一种抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体）进行对因治疗。

CAR-T细胞疗法适用于哪些患者？

CAR-T目前在部分白血病和淋巴瘤的治疗中效果非常好，在多发性骨髓瘤治疗中也取得了巨大进展。针对实体肿瘤的治疗，全球有多项针对不同靶点的临床研究正在开展，一些早期研究结果证实了在实体瘤中应用的安全性和初步有效性。

目前大部分CAR-T疗法仍处于临床研究阶段，其中治疗范围集中在以下领域：

• 复发的急性B系淋巴细胞白血病(经过治疗缓解后再次发作)，或者难治的急性B系淋巴细胞白血病(使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的)。
• 两种或两种以上方法治疗失败的大B细胞非霍奇金淋巴瘤。
• CD19阳性复发、难治恶性淋巴瘤。
• CD19治疗失败，CD22阳性的急性淋巴细胞白血病。

我们中心的2项针对实体瘤的 CAR-T细胞临床研究

我们中心正在开展2项Car-T临床试验，一项是针对复发难治上皮性卵巢癌患者，另外一项是针对晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），该2项研究已获得伦理委员会批准，现正在入组中。具体事宜可以到李群医生门诊咨询。

专家简介

李群，医学博士、博士后（复旦大学附属肿瘤医院），上海同济大学附属东方医院肿瘤内科副主任医师，上海同济大学医学院、大连医科大学及南京医科大学硕士研究生导师。哈佛大学长木转化医学中国计划青年学术委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员，CSCO转化医学专家委员会委员，中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员，上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，美国癌症研究协会（AACR）会员。2016-2018年公派至美国斯坦福大学医学院进行博士后研究，主要从事乳腺癌的基因修复和免疫治疗的研究。2018-2019年于美国哈佛大学附属麻省总医院（MGH）肿瘤中心接受乳腺癌临床培训及国际新药临床研究的培训。承担多项国家级及省部级课题，近5年以第一或通讯作者身份发表SCI文章10余篇，获得国家发明专利1项，并获得“优秀青年医学人才”称号及首届“青年医学之星”奖。

技术特色：乳腺癌的综合治疗（放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗），乳腺癌的新药临床研究，乳腺癌精准诊疗和基因检测咨询。