撰文 | 咸姐
随着细胞与基因治疗这一具有极高治疗潜力疗法的兴起，一向被低估的生命科学的进步开始变得引人注目——一些被认为无法治愈的疾病或畸形可以得到治疗或纠正了。
细胞治疗是给病人注射活细胞或特定的细胞群。其中过继细胞疗法（ACT）是利用免疫细胞来消除肿瘤的方法，简单来说就是将具有抗肿瘤效应的前体细胞在体外进行诱导、激活或修饰并扩增后回输给肿瘤患者，进而提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗及预防复发之目的。ACT可大致分为非基因和基因工程细胞产品，或根据细胞类型进行分类，如T细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）、细胞因子诱导杀伤（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和间充质基质细胞（MSC），这些ACT或已用于临床，或正处于积极的临床研究中，包括T细胞（CAR-T、TCR-T、γδT细胞以及基因编辑T细胞）、TIL、DC和巨噬细胞【1-3】。
基因治疗是利用遗传物质如DNA来“操纵”病人的细胞。基因工程细胞也属于基因治疗范畴，可以利用外源基因产物（DNA或RNA）治疗肿瘤等疾病，其基因导入系统包括病毒和非病毒载体产物。其中溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV，一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒）因具有良好的肿瘤溶解作用、肿瘤选择性和免疫原性，被认为是一种很有前途的基因治疗方法。
在许多疾病中，细胞和基因疗法往往结合起来作为基因工程细胞疗法，从而成为治疗获得性或遗传性疾病的极具前景的疗法【3, 4】。基因工程细胞疗法正以极快的速度发展以治疗实体肿瘤，这些应用正处于从临床前到临床的不同发展阶段，一些已获得批准，而大部分仍在临床研究中。那么这些年来，针对实体瘤的细胞与基因治疗的研究到底进行到什么程度？其又面对着怎样的挑战呢？
2021年1月11日，来自中国医学科学院和北京协和医学院的李宁团队在Cancer Cell上在线发表短文 The Landscape of Cell and Gene Therapies for Solid Tumors ，总结了过去十年内世界范围内针对实体瘤的细胞和基因治疗的临床试验情况，比较了我国与国外的区别，提出了现今此类临床试验进展缓慢的原因以及可能的解决方法，为我们展示了一幅清晰的细胞和基因疗法治疗实体瘤的景观图。
根据INFORMA 数据统计，从2010年1月1日至2019年12月31日，在世界范围内对总共178种细胞和基因疗法进行了491项临床试验，这些试验涵盖了26种实体瘤类型，其中黑色素瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌最为常见。与此同时，在过去十年中，总共进行了318项ACT临床试验，涵盖了从新辅助治疗到最后一线治疗的所有治疗阶段，主要针对晚期实体瘤（88.1%）。而疫苗的研发在所有治疗阶段都最受欢迎。此外，INFORMA还注册了374项基因治疗（包括基因工程ACT）临床试验。
我国在细胞和基因治疗的临床试验数量上排名世界第二，但是与排名第一的美国相比仍有很大差距（39例 vs. 120例），大多数试验在上海、广州和北京进行，其次是深圳、杭州和南京。单从CAR-T和TCR-T的临床试验来看，我国的数量分别为14个和5个，而世界其他地区分别为22个和16个，并且这些试验的靶点也不相同。在中国，位列前3的CAR-T靶标分别为glypican-3、IL13Ra2/CEA/MUC1和claudin 18.2/ AFP，而在中国以外的地区则为mesothelin、NKG2D和IL13Ra2/CEA/MUC1。此外，排名前3的TCR-T靶标是NY-ESO-1、HBV和HPV E6，国外则是NY-ESO-1、个体化肿瘤特异性新抗原和MAGE A4，这也反映了中国人群中HBV相关肝癌和HPV相关宫颈癌的高发病率。
必须承认的是，细胞和基因疗法在治疗实体肿瘤方面显示出的巨大潜力，正使其在世界范围内势如破竹般的发展，相关临床试验的数量以平均每年增长16.1%的速度在递增，2017年更是几乎比上一年翻了一番。但是不容忽视的问题是，每年的1期和2期试验占新试验的90%以上，大多数的细胞和基因治疗都没有超越1或2期试验。因为这背后还存在着很多困难。首先，到目前为止，在实体肿瘤细胞表面发现的肿瘤特异性抗原很少；其次，实体肿瘤通常表现出明显的抗原异质性；第三，转移的T细胞的肿瘤浸润能力有限；第四，免疫抑制性肿瘤微环境作为晚期癌症患者的共同特征，可导致T细胞衰竭；最后，与生物标志物相关的临床试验匮乏，其仅占ACT试验的19.2%（61/318），占基因治疗试验的14.7%（55/374）。除此之外，如何简化细胞和基因治疗的制备程序? 如何为参与细胞和基因治疗试验的各方提供更有效的培训？诸如此类的操作上的挑战也在阻碍着临床试验的进程。
当然，这一切并非不可逾越，科学家们已然开始制定各种策略来解决这些问题。例如，采用更好的CAR设计原则，并引入其他因素以提高抗肿瘤疗效、改善肿瘤浸润和克服免疫抑制微环境。此外，不同的治疗方法可以在临床上结合，以提高疗效。值得一提的是，第二代TIL制造工艺已经被开发出来，TIL的生产只需22天即可完成，而不再是原来的6周，用于治疗黑色素瘤和宫颈癌的第2代TIL产品可能很快就会在美国商业化。
过去的十年，细胞和基因疗法在实体肿瘤治疗方面得到了积极地发展，尤其是2017年之后，覆盖了几乎所有实体瘤类型的相关临床试验迅速增加。好一幅“雨后春笋生机图”，只是这图内仍存在着许多挑战与困难，仍需要创新的解决方案来将这些“小竹笋”们推向临床这片蓝天。无论如何，未来，可期！
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.005
制版人：嘉
参考文献
1. Stroncek, D.F., Berger, C., Cheever, M.A., et al. (2012). New directions in cellular therapy of cancer: a summary of the summit on cellular therapy for cancer. J. Transl. Med. 10, 48.
2. Stadtmauer, E.A., Fraietta, J.A., Davis, M.M., et al. (2020). CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science 367, eaba7365.
3. Aurore Saudemont, Laurent Jespers, Timothy Clay. Current Status of Gene Engineering Cell Therapeutics. Front Immunol. 2018 Feb 5;9:153.
4. Yves Lévy. Gene and Cell Therapies: Inserm at the Heart of Biomedical Revolutions. Hum Gene Ther.2016 Feb;27(2):98-9.
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