生而不凡！索凡替尼诞生记

索凡替尼（商品名：苏泰达 ® ）是和黄医药继呋喹替尼之后，又一款获批上市的创新肿瘤药物。医药魔方从和黄医药1月23日召开的上市会获悉，首批药品已于1月14日从苏州发往全国各地，并于1月19日在全国多地开出首张处方，上市会当日还启动了针对低保患者和非低保患者的慈善援助（PAP）项目。

索凡替尼的研发最早可以追溯到2006年。历经立项、设计、验证、临床试验及直到2020年年底NMPA的批准。历时 14年，索凡替尼终于成功面世，在中国上市的同时，索凡替尼的国际化进程也迈出了重要步伐。FDA和EMA均同意采用其中国III期临床研究的数据作为新药上市申请（NDA）依据。

如若获得FDA的批准，索凡替尼将成为继泽布替尼之后在美国上市的第二款本土创新药物。同时是首次主要采用中国临床研究数据在全球同步上市的本土创新药物，或将创造中国药品在欧美市场的上市审批记录。索凡替尼背后的开发故事及商业战略或许也值得我们研究借鉴。

生而不凡：填补神经内分泌瘤治疗空白

早在100多年前，科学家便认识到肿瘤与血液供应之间有重要关联[1]。1939年，科学家推测肿瘤细胞自身可能能够释放某种血管生长刺激因子[2]。1971年，Folkman提出抗血管新生能够成为一种新的抗肿瘤治疗策略[3]。即在肿瘤发生发展过程中，异常血管生成与肿瘤的进展、转移、免疫逃逸和耐药密切相关，抗血管生成治疗能够阻断肿瘤获取养分，“饿死”肿瘤细胞。

同时有研究发现，激活集落刺激因子-1受体（CSF-1R）能使肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2型（参与免疫抑制、促瘤作用）极化，调节肿瘤微环境至免疫抑制状态，导致肿瘤细胞成功实现“逃逸”。

索凡替尼正是基于上述两种机制开发的一款新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1）来抑制肿瘤新生血管生成；另一方面通过抑制CSF-1R，减少M2型TAM，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而发挥抗血管生成和免疫调节的双重活性。

索凡替尼的生物学机制

体外实验显示，索凡替尼与各靶点高特异性结合，抑制作用强，抗肿瘤疗效强，其半抑制浓度（IC50）仅有1~24 nM。相比于其他靶向药物，较低的IC50值使得索凡替尼具有更高的活性。

索凡替尼各靶点活性

在动物实验中，索凡替尼可呈剂量、时间依赖性抑制肺组织中VEGFR2磷酸化，从而有效抑制血管生成。在多种临床前模型上，索凡替尼均能够显著降低肿瘤体积，具有广谱抗肿瘤活性，以及对肿瘤微环境的免疫调节作用。

创新药开发九死一生，索凡替尼的开发也并非一帆风顺。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授曾在2018年CSCO期间介绍，索凡替尼在Ⅰ期研究出现了各种难题。例如在药物剂型方面，研发人员为了提高产品吸收率以及降低暴露变异率，经过多次探索最终决定采用微粉化的制剂技术，使得药物进入到人体后能维持稳定的浓度，尽可能让每位神经内分泌瘤患者都能够获得一致的治疗效果。

神经内分泌瘤（NET）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。由于神经内分泌细胞分布广泛，NET可以来源于全身任何一个器官或组织，比如胰腺、肺脏、肾脏等等，目前按照病灶来源一般分为胰腺NET和非胰腺NET，后者约占所有NET的90%。这类肿瘤的发病率虽然没有肺癌、胃癌等常见肿瘤高，但是目前中国的患病群体也不少。随着检测手段的日益丰富以及临床对NET分子病理的认识不断提升，据估算，2018年约有67,600例NET新诊断病例，我国NET患者总数或高达30万名[4]。

NET的发病率日渐上升，但与之对应的治疗手段却十分匮乏，从最早期的生长抑素类似物（SSA），到此后的抗血管生成靶向药物舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司，以及2017年上市的177 Lu-Dotatate，仍然不能覆盖所有来源的NET。索凡替尼被国家药监局批准的第一个适应症是非胰腺NET，也是全球唯一获批用于治疗非胰腺NET的VEGFR-TKI药物，很大程度上弥补了现有药物治疗的不足。索凡替尼另一个适应症胰腺NET也正在审评审批中。

中国科学院院士陈凯先对索凡替尼的成功上市给予了高度评价。在他看来，索凡替尼的上市，对NET治疗乃至中国创新药的发展历程都具有重大意义，不仅为我国非胰腺NET靶向治疗提供药物解决方案，而且也在向全球医学界证明，中国创新药正以前沿创新的研究理念、规范严谨的研发流程和高标准的药物品质，加速惠及我国患者，甚至走向世界。

内外兼修：从本土走向全球

作为一款“土生土长”的创新药，索凡替尼曾先后登上ASCO、ESMO、AACR、ENETS等国际权威会议，且相继获得FDA “孤儿药资格”与2项“快速通道资格”资格认定，可以说是中国创新药研发的实力代表之一。

即便是按照最为严格的标准，索凡替尼也经受住了研究的考验。其中两项重要III期临床研究在预设的中期分析中成功达到PFS这一预设主要疗效终点并提前终止研究，结果被国际肿瘤领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）同步收录。这两项临床III期试验结果也成为了索凡替尼上市的重要科学依据。

——在名为SANET-ep的III期临床试验中， 198名非胰腺NET患者被随机分至索凡替尼组（n=129）和安慰剂组（n=69），索凡替尼组患者的中位PFS为9.2个月，安慰剂组患者的中位PFS为3.8个月。此外，索凡替尼降低非胰腺NET患者的疾病进展或死亡风险达67%，且具有可接受的安全性特征，最常见的3级或以上治疗相关不良事件是高血压（索凡替尼组患者:36%; 安慰剂组患者:13%）、蛋白尿（索凡替尼组患者:19%; 安慰剂组患者: 0%）和贫血（索凡替尼组患者:5%; 安慰剂组患者:3%）。

——在名为SANET-p的III期临床试验中， 172名胰腺NET患者被随机分至索凡替尼组（n=113）和安慰剂组（n=59），研究者评估的索凡替尼组患者的中位PFS为10.9个月，安慰剂组患者的中位PFS为3.7个月。治疗疗效亦得到了盲态独立影像学审查委员会（BIIRC）的支持，索凡替尼组的中位PFS为13.9个月，而安慰剂组则为4.6个月（HR 0.339；95％ CI0.209 – 0.549；p <0.0001）。

和黄医药首席科学官苏慰国博士介绍，和黄医药一直专注于国际水平的创新，所有候选药物均是自主研发并具备全球注册潜力。索凡替尼在研究设计、主要终点的选择等方面都是按照国际临床研究的最高标准推进。

据悉，索凡替尼被寄予厚望，除了因为其在填补中国神经内分泌瘤治疗未满足需求方面的价值，也在于它是使和黄医药从研发企业向集研发、生产和销售于一体综合企业转变的关键。索凡替尼的面世展示了中国医药研究者的创新实力，也展示了和黄医药的魄力和坚守，以及作为医药企业的社会责任和担当。

目前和黄医药已经在中国建立了约400人的肿瘤团队，并从2020年第4季度开始负责其首款创新药呋喹替尼的商业化工作，至今已覆盖全国逾2000家医院。凭借呋喹替尼的商业化经验，该团队也将负责索凡替尼在中国的上市和商业化。谈及该药物的商业化措施，和黄医药中国首席商务官陈洪表示，“由于神经内分泌瘤的诊断率不高，公司成立超过400人的肿瘤专业商业化团队，以推动神经内分泌肿瘤的认知度及规范化诊疗。同时，与国药控股集团达成战略合作，凭借其全国性网络，快速推动药物落地。”

为了让尽可能多的患者能够用上索凡替尼，和黄医药在提升药物的可及性上做了多方面的准备。在上市会当日，和黄医药宣布与中国初级卫生保健基金会建立慈善援助（PAP）项目合作，共同为广大的非胰腺患者提升创新药的可及性和可负担性。根据项目方案，低保患者经基金会审核通过，并根据医生的诊疗结果，最多可获得不超过 12 周期的治疗援助，直至病情进展或不再符合医学用药条件；而非低保患者经医生评估符合适应症，且在使用 2 周期治疗后，若医生评估认为继续治疗的必要，经基金会审核通过后可为其援助 2 周期的药物，患者在完成首次 2 个周期药品援助阶段后，如仍需要接受索凡替尼治疗，可按照首次援助申请流程循环申请两轮。此外，和黄医药也在着手准备索凡替尼医保谈判的准备工作，期待尽快被纳入新一轮医保目录，惠及更多患者。

除了在神经内分泌瘤领域大放异彩之外，索凡替尼联合抗PD-1/PD-L1抗体，可同时作用于肿瘤的新生血管生成、靶向TAM，并进一步激活T细胞，三管齐下发挥协同抗肿瘤效应，其抗肿瘤效果也正在摸索之中。

至今，和黄医药已经与君实生物、百济神州、信达生物等中国创新药企的肿瘤免疫PD-1抗体开展联合用药研究，以期扩大索凡替尼的适应证。其中由北京大学肿瘤医院牵头的索凡替尼联合特瑞普利单抗的I期临床试验已经顺利开展，有望展现鼓舞人心的抗肿瘤活性，为医患所共同期待。

除了国内市场，和黄医药的目标也正放眼全球。FDA和EMA已同意索凡替尼采纳在中国已完成的SANET-ep和SANET-p研究，以及索凡替尼治疗美国患者的Ib期桥接研究的现有数据用作为上市申请依据，并计划于2021年上半年完成新药上市申请提交。这是和黄医药的首个美国NDA，也将是继百济神州泽布替尼之后又一款走出国门的本土创新药。

“很多本土创新药走出国门的最大障碍是当地商业化进程受阻。不同国家的医保体系和支付体系都存在较大差异。中国创新药在海外上市需要强大的国际化团队支持，以根据当地的法规和医保政策等开展业务。”苏慰国介绍，“我们的目标不仅仅是让中国患者能够享受到我国医药创新的成果，同样也要让全球患者看到中国创新药的可能性。和黄医药两、三年前已经在美国开始建立临床管理团队，并于2020年年底开始布局新的美国商业化团队，为索凡替尼的海外上市做准备。”

“此外，在拓展适应症方面，我们会考虑到海外病人的实际情况，比如根据其调节免疫微环境的特性，选择与PD-1抗体联用，实现更优的疗效。” 苏慰国补充道。

结语

虽然中国创新药的国际化道路尚在起步阶段，但随着我国创新药的研发能力与日俱增，临床试验及制药工艺等技术标准正在与国际接轨，投资并购、技术引进与转让风生水起，以和黄医药为代表的创新药企业参与国际分工的水平日渐提升，创新的星星之火，正在成为燎原之势，中国创新药的国际化发展将是一片星辰大海。

参考资料

[1] Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat. Rev.Cancer. 2002, 2, 795–803.

[2] Ide AG, Baker NH，Warren SL. Vascularization of the Brown Pearce rabbit epithelioma transplant as seen in the transparent ear chamber. Am. J. Roentgenol. 1939，42, 891–899.

[3] Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285, 1182–1186 (1971).

[4] Frost & Sullivan公司的数据