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每当有育龄期女性被怀疑颅内静脉系统血栓形成后，有经验的医生总会询问她是否服用过激素类避孕药，从而寻找病因。
避孕药诱导颅内静脉系统血栓形成（CVT）的机制是什么？不同的避孕药诱导CVT有差异吗？今天潘托拉唑药师将通过实际监护的一个病例来向大家介绍避孕药诱导的CVT，供大家参考。
病例回顾
患者，女，24岁，66 kg，因间断头痛2月余，加重2周入院。2020年5月上旬患者开始口服短效避孕药。
▎6月初出现头痛，程度较轻。
▎7月中下旬患者自觉服用避孕药后胃部不适，遂停药。此时头痛加重，伴有恶心，后颈部僵硬感。7月底至医院行头颅CT未见异常，予以甘露醇静滴后头痛可暂时缓解。后至其他医院，考虑“偏头痛”，治疗数天后未缓解。
▎8月至某医院，查血示：Hb：78 g/L，D-D：1.26 μg/mL，腰穿发现脑脊液压力＞300 mm H 2 0 ，蛋白和细胞稍高，头颅MRV显示部分静脉窦未见显影（一侧横窦及乙状窦），考虑栓塞可能，给予依诺肝素钠治疗。
▎8月中旬至我院进一步治疗，近两月来体重减轻10kg。入院后查体及检查结果如下：
查体：右耳听力下降。双侧腱反射稍活跃。颈软，脑膜刺激征（-），血压：94/59 mmHg。
影像学检查：头颅MRV显示左侧横窦、乙状窦血栓可能大。余无殊。
实验室检查：Hb为79 g/L↓；D-D为0.96 mg/L↑；平均红细胞体积为67.8 fL ↓；腰穿显示脑脊液压力为360 mm H 2 O ↑ 。余无殊。
诊断：颅内静脉窦非脓性血栓形成；缺铁性贫血。
▎结合患者的临床表现及实验室检查结果，患者除了贫血以外，无其他明显诱因导致CVT，故药师考虑避孕药诱导CVT的可能不能除外。 下文主要介绍口服避孕药诱导的CVT。
CVT
CVT是由多种原因所致的脑静脉回流受阻的的一组血管疾病，包括颅内静脉窦和静脉血栓形成。
临床表现多样、轻重不一，主要有以下表现：
颅高压症状：头痛、视力障碍、视乳头水肿、搏动性耳鸣。
局灶性脑损害：运动障碍、感觉缺失、失语、偏盲。
痫性发作：包括子痫。
硬脑膜动静脉瘘：头痛、搏动性耳鸣、颅内出血。
避孕药诱导CVT
目前，在女性CVT病人中，口服避孕药的使用已成为最常见原因之一。
1. 口服避孕药诱导CVT的机制
口服避孕药的主要成分包含雌激素和孕激素，人工雌激素及其雌激素受体拮抗剂可增加纤维蛋白原，凝血酶原，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、 Ⅹ浓度和活性；降低纤溶酶原激活物抑制物-1和抗凝血酶Ⅲ；增加血小板黏附和聚集，增加血液黏度，促进凝血；另外还能引起脂质代谢变化和糖耐量异常。而孕激素能增加静脉容积，降低血流量，起到“协同作用”导致血栓形成。
2. 临床上常用的口服避孕药
临床上常用的口服短效复合激素避孕药分类如下：
而本例患者所口服的避孕药为口服短效复合激素避孕药，是雌激素类和孕激素类药物的复方制剂，需要按周期长期服用方能达到避孕效果。
其所服用的口服避孕药为：左炔诺孕酮炔雌醇（三相）片，服药方式如下：
黄色片：每片含左炔诺孕酮50 μg，炔雌醇30 μg （于月经的第3日开始服用，服用6天）；
白色片：每片含左炔诺孕酮75 μg，炔雌醇40 μg（5天）；
棕色片：每片含左炔诺孕酮125 μg，炔雌醇30 μg（10天）；
停7天；
继续下一个周期。
3. 口服避孕药诱导CVT的风险差异
不同避孕药诱导CVT是存在差别的，由于CVT发生率较低，对于这个问题我们还是只能参考静脉血栓栓塞症（VTE）的数据：
等同炔雌醇50 μg的避孕药相比50 μg以下的避孕药风险可能更高。
等同炔雌醇35 μg的避孕药与35 μg以下的风险类似。
第三代和第四代孕激素，与第二代孕激素相比，风险可能略高一点点。
未发现单一孕激素避孕药与静脉血栓形成有关。
4. 避孕药诱导CVT发生的时间
在CVT患者中，口服避孕药服用时长中位数为15个月（区间为1-161个月）。
考虑到上面的数据范围太大，参考价值不大，我们可以继续参考VTE的数据：随着服药时间的增加，VTE的风险是降低的，研究显示在刚服药到一年间发生VTE的频率最高。
CVT的药物治疗
急性期：
低分子肝素：90-100 IU/kg体重， q12h。
急性期过后：口服抗凝药
华法林：目标国际标准化比值（INR）为2-3。
新型口服抗凝药：达比加群疗效和安全性与华法林类似，但使用更方便。
疗程：
可迅速控制危险因素：3个月内。
危险因素不明或轻度遗传性血栓形成倾向：6-12个月。
发作2次以上或严重遗传性血栓形成倾向：长期抗凝。
如何预防？
虽然使用避孕药与静脉血栓形成有关，但是绝对发生率非常低，此类药物对大多数妇女是比较安全的。
服用药物的妇女应当更加注意避免久卧久坐、肥胖、外伤及大型手术。
若无法避免大型手术者，需停药1个月以上或者采用低分子肝素预防栓塞。
药师应当询问用药者有无家族静脉血栓病史、是否处于产褥期等情况，帮助权衡利弊。并另外告知，还有单一孕激素避孕药品、非激素类避孕药品、非药品类避孕用具可以替代，尽管使用方法、避孕有效率各不相同。
对发生过避孕药或孕期、产褥期相关CVT的年轻女性，永久禁止使用含雌激素类避孕药；不禁止怀孕。
参考文献：
[1]Bousser MG, Crassard I. Cerebral venous thrombosis, pregnancy and oral contraceptives. Thromb Res. 2012 Oct;130 Suppl 1:S19-22. doi:10.1016/j.thromres.2012.08.264. PMID: 23026652.
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[3]Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med. 1998 Jun 18;338(25):1793-7. doi: 10.1056/NEJM199806183382502. PMID: 9632445.
[4]中国颅内静脉血栓形成诊断和治疗指南2019[J].中华神经科杂志,2020,53(9):648-663.
[5]刘皋林,吕迁洲,张健.药源性疾病.北京:人民卫生出版社,2018.236.
本文来源：哆啦问药
本文作者：潘托拉唑
责任编辑：陆离先生
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