从靶向到免疫，WCLC第2日重磅口头报道都在这里了！

　　供医学专业人士阅读参考

　　金陵肺癌专家团为你盘点WCLC第二日重磅进展。

　　2020世界肺癌大会 （WCLC） 在2021年1月28-31日重磅召开，为了让国内医生能在第一时间学习肺癌最新研究进展，紧跟国际诊疗脚步，金陵肺癌专家团在大会期间每晚进行直播解读，分享WCLC亮眼的研究内容。

　　1月29日WCLC口头报告上，来自全球各地的顶尖学者带来了众多肺癌免疫、靶向治疗新进展。为了让大家更好地理解会议精髓，“医学界”有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院印洁教授、吕镗烽教授、刘红兵教授为大家讲解肺癌治疗新进展。

　　吕镗烽教授：肺癌围手术期靶向和免疫治疗进展

　　▌ ADAURA研究重磅更新，无论有无辅助化疗，奥希替尼都可带来获益！

　　ADAURA研究是一项全球性的随机双盲III期临床试验，纳入了接受完整手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变 （19del/L858R） 非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者682例，患者接受或不接受辅助化疗。患者入组后随机分为两组，一组接受奥希替尼 （80mg/天） 治疗，另一组给予安慰剂治疗，直到疾病复发或治疗满3年 （或其他停药标准） 。

　　此前，ADAURA研究的主要研究结果已经在各大会议以及NEJM杂志上发表过，此次WCLC大会主要公布了患者生活质量的数据 （OA06.03） 。研究人员通过SF-36量表，从身体 （PCS） 和精神 （MCS） 两个方面对患者的生活质量进行了详细的评估。

　　结果显示，无论是从PCS还是MCS以及整体上来看，奥希替尼和安慰剂组生活质量几乎没有差异。这一结果表明，术后3年奥希替尼辅助治疗患者依从性非常好。

　　▌ ADAURA研究亚组分析，奥希替尼辅助治疗前是否需要接受化疗？

　　临床上针对IB期、II期、IIIA期EGFR突变NSCLC患者术后是否需要进行化疗，目前尚无明确答案。此次WCLC大会上，吴一龙教授对ADAURA研究亚组进行了分析 （OA06.04） ，结果 显示，不同分期患者术后化疗预后不同。

　　对于IB期患者，无论有无接受术后辅助治疗，奥希替尼的DFS获益都优于安慰剂。

　　对于II期患者，奥希替尼的DFS获益更加显著。

　　同样，在III期患者中，无论患者是否接受辅助化疗，奥希替尼的DFS曲线都能与对照组明显分开，展现出显著性获益。

　　▌ 回顾性对比分析，术后化疗和术后辅助靶向治疗，孰优孰劣

　　虽然，临床上针对EGFR阳性患者术后辅助治疗，ADAURA研究显示出了非常好的疗效。但是临床上仍旧有学者怀疑，患者是否能最终获取OS收益。

　　此次WCLC大会上，研究人员回顾性对比分析了2010年-2018年，EGFR阳性IA-IIIA期NSCLC患者术后接受化疗和辅助靶向治疗的数据 （OA06.05） ，其中绝大部分患者术后都是接受的化疗。

　　结果发现，对于IB期、II期、IIIA期患者，术后辅助化疗，5年无复发生存 （RFS） 率分别为55%、38%以及24%。从2年数据来看，辅助化疗的疗效是明显低于TKI治疗。

　　同时，研究人员还发现，部分患者在术后无需TKI辅助靶向治疗依旧可以实现治愈。也就是说，存在部分患者可以术后无需浪费金钱进行TKI辅助治疗。

　　与安慰剂相比，接受奥希替尼辅助治疗可以延长部分疾病远处转移的发生率。也就是说，对于EGFR阳性患者，术后辅助治疗必须要 积极，而不能用安慰剂替代。

　　最后，研究人员还对患者特征和预后进行了详细分析，找到了一些和疾病复发密切相关的因素，尤其是人类白细胞抗原 （HLA） 缺失患者，预后非常差。

　　总的来说，研究人员发现，即使是EGFR阳性的I期患者，术后复发风险依旧非常高，对于这部分患者，术后需要积极治疗。同时，无论患者是否接受过辅助化疗，奥希替尼都能够改善患者的DFS。最后，目前对于这类患者的分子特征正在探索中，有助于分辨患者是否能从辅助治疗中获益。

　　▌ 阿替利珠单抗围手术治疗，可提高疗效

　　LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究，计划纳入来自美国15个医疗中心的180例NSCLC患者，旨在评估阿替利珠单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。

　　此次WCLC大会上，研究人员对阿替利珠单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的生物标志物进行了系统分析 （OA06.06） 。结果显示，阿替利珠单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗总体的主要病理缓解 （MPR） 率为21%，病理完全缓解 （pCR）率 为7%。

　　从肿瘤比例评分 （TPS） 上来看，对于TPS≤1%和TPS＞1%患者，疗效之间没有显著差异。不过在TPS≥50%和TPS＜50%的患者中，MPR之间的差异非常明显。

　　印洁教授：晚期NSCLC免疫治疗汇总

　　▌ EMPOWER-Lung1数据更新，再证晚期NSCLC一线免疫单药疗效

　　目前，免疫单药或联合化疗已经是驱动基因阴性晚期 NSCLC 一线治疗的主要手段。2020年ESMO大会上，西米普利单抗对比含铂双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者 （PD-L1阳性≥50%） 的III期试验EMPOWER-Lung1研究宣布达到了总生存期 （OS） 的主要终点。

　　结果显示，在ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位随访时间均为13.1个月，西米普利单抗组的OS显著增加 （22.1 vs 14.3个月） ，死亡风险降低了32% （HR=0.68；95%CI：0.53-0.87，p=0.002) 。

　　在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利单抗组和化疗组的中位随访时间分别为10.8和10.2个月，OS分别为未达到和14.2个月，前者死亡风险降低了43% （HR=0.57；95%CI：0.42-0.77，p=0.002) 。

　　次要研究重点方面，在ITT人群中，西米普利单抗组的PFS显著增加 （6.2 vs 5.6个月） ，疾病进展风险降低了41% （HR=0.59；95%CI：0.49-0.72，p＜0.001) 。

　　此次WCLC大会上，研究人员将之前88例入组前未进行PD-L1检测，后发现为PD-L1高表达的患者纳入了最终分析 （OA01.03） 结果显示依旧达到了主要终点，与2020 ESMO上报告的终点数据几乎一致，再次证实了西米普利单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效。

　　▌ TMB和PD-L1，NSCLC如何选择合适的免疫治疗标志物？

　　PD-L1是目前临床上常用的免疫治疗标志物，但并不完美。此前的临床实践中，人们发现，PD-L1高表达患者并不一定能从免疫治疗中获益，与此相反，部分PD-L1低表达患者却可以从免疫治疗中获益。

　　此次WCLC大会上，研究人员对Lung MAP S1400I以及Lung MAP S1400A的数据进行了系统分析 （OA01.04） 。结果发现，当作为连续变量，肿瘤突变负荷 （TMB） 与免疫治疗的OS以及PFS密切相关，TMB越高，患者预后越好。

　　然而，当给TMB设定一个cut off值后，TMB≥10与免疫治疗OS以及PFS均无显著相关性。虽然，TMB≥20时可以独立预测免疫治疗预后，但是试验中，仅有非常小的一部分患者满足TMB≥20的条件。

　　不过，在分析过程研究人员还发现，PD-L1≥50%与免疫治疗OS以及PFS之间也没有显著相关性。也就是说，PD-L1≥50%同样不能准确预测NSCLC免疫治疗疗效。

　　不过，如果将PD-L1≥50%以及TMB≥10同时作为预测指标，就可以准确预测NSCLC免疫治疗的疗效。

　　▌ EGFR阳性NSCLC，双免疗法无效

　　临床上，对于EGFR阳性NSCLC，免疫治疗疗效一般较差，免疫联合治疗或可改善疗效。为此，研究人员开展了一项II期临床试验 （OA01.06） ，旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在EGFR阳性晚期NSCLC中疗效。

　　最终，由于双免疗法对于EGFR阳性NSCLC疗效非常差，试验提前终止。不过，研究人员发现，对于EGFR阳性NSCLC，TMB无法预测免疫治疗疗效。同时，免疫治疗对于脑转移瘤的效果差。这也提示临床上，对于脑转移NSCLC患者，使用免疫治疗时需要谨慎。

　　▌ 解决晚期NSCLC耐药问题，AXL抑制剂曙光初现

　　免疫治疗的出现显著改善了晚期NSCLC患者的生存，然而免疫治疗耐药后，目前仍旧没有很好的解决方案。此次WCLC大会上，一项II临床试验 （OA01.07） 探索了口服小分子AXL抑制剂bemcentinib联合免疫治疗在既往免疫治疗耐药人群中的疗效和安全性。

　　研究共设有三个组，A组纳入含铂化疗进展后的晚期NSCLC患者，B组纳入免疫单药治疗耐药后的晚期NSCLC患者，C组纳入免疫联合含铂化疗耐药后的晚期NSCLC患者。此次会议上，研究人员公布了A、B两组的研究数据。

　　结果显示，无论是晚期含铂化疗耐药NSCLC患者还是免疫单药治疗进展NSCLC患者，bemcentinib联合免疫治疗均能显著改善患者生存，延长OS以及PFS。不过，AXL阳性患者从联合治疗中获益更多。

　　刘红兵教授：EGFR罕见突变进展汇总

　　▌ 靶向EGFR和HER2，mobocertinib治疗EGFR 20突变NSCLC安全有效

　　临床上，EGFR阳性NSCLC患者中，EGFR 20突变约占10%左右。目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案疗效依旧有限。

　　在今年的WCLC大会上，口服靶向抗癌药mobocertinib治疗肺癌I/II期临床试验的最新数据公布 （OA04.03） 。结果显示，mobocertinib治疗先前接受含铂化疗进展的EGFR 20突变NSCLC患者，客观缓解率 （ORR） 为35%，经独立审查委员会 （IRC） 评估确认的ORR为28%，中位缓解持续时间 （DOR） 为17.5个月，中位无进展生存期 （PFS） 为7.3个月，疾病控制率 （DCR） 为78%。

　　这一数据与先前公布的数据基本类似，不过此次数据更新纳入了更多的患者，因此更具说服力。总的来说，从目前数据来看，mobocertinib在针对EGFR 20突变NSCLC治疗上颇具潜力。

　　▌ CHRYSALIS研究数据更新，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC有效率进一步提高

　　Amivantamab是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子 （MET） 双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。

　　既往研究发现，amivantamab对于多种EGFR突变都具有一定的作用。在临床I期CHRYSALIS研究中，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC显示出良好的效果。此次WCLC大会上，研究人员纳入了更多的患者，对于CHRYSALIS研究的数据进行了进一步的更新 （OA04.04） 。

　　既往公布的数据显示，在所有可评估患者中，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC的ORR为36%、DOR为10个月。而此次数据更新，这两组数据均有进一步提升，其中ORR达到了40%，DOR也达到了11.1个月。

　　总的来说，amivantamab治疗EGFR 20突变NSCLC的疗效也是非常好的，而且安全性也非常好，未来同样颇具潜力。

　　▌ Destiny-lung 01数据更新，DS-8201治疗晚期HER2过表达肺癌疗效劣于HER2突变肺癌

　　DS-8201是一种新型的抗体偶联药物 （ADC） ，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。2020年美国临床肿瘤学会 （ASCO） 大会 上，DS-8201治疗晚期HER2阳性的II期临床试验DESTINY-Lung 01试验公布了初步结果。

　　结果显示，接受DS-8201单药治疗 （6.4mg/kg） HER2阳性NSCLC患者的ORR为61.9％，DCR为90.5％，PFS为14.0个月。试验数据截止时，DOR和OS尚未达到。

　　而在此次WCLC大会上，研究人员公布了DS-8201治疗晚期HER2过表达NSCLC的数据 （OA04.05） 。结果显示，ICR确认的ORR为24.5% （95%CI：13.3%-38.9%） ；中位DOR为6.0个月 （95%CI：3.2-NE） ；DCR为69.4% （95%CI：54.6%-81.8%） ；中位PFS为5.4个月 （95%CI：2.8-7.0） 。显然，这一ORR显著低于ASCO会议公布的临床数据。

　　此外，在不良反应上，DS-8201治疗HER2过表达NSCLC可以诱发致死性的不良反应，因此，在临床应用上需要特别注意。

　　▌ 针对EGFR 18突变，TKI经治患者来那替尼疗效更好

　　来那替尼是一种EGFR/HER2双靶点抑制剂，此次WCLC大会上，研究人员对II期SUMMIT试验中期数据进行了分析，来那替尼治疗EGFR 18突变晚期NSCLC安全可靠 （OA04.06） 。

　　研究共纳入了11名患者，其中10名患者曾接受过TKI治疗。结果显示，来那替尼治疗EGFR 18突变晚期NSCLC总的ORR为36%，但是在TKI经治人群中，ORR达到了40%。此外，在临床获益率 （CBR） 或PFS上，TKI经治人群似乎也优于整体人群。

　　不过目前这一研究还处于非常初期的阶段，未来还需要更多的数据来支持这一结果。

　　本文首发：医学界肿瘤频道

　　本文作者：ezreal Sunny

　　责任编辑：Sharon

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