乙肝HBVDNA整合，土拨鼠/鸭动物模型，早期已经出现

上一期小番健康详细介绍了乙肝病毒复制周期，再谈谈乙肝病毒整合在病毒感染中的作用。HBVDNA的整合在感染早期就已经出现了，一般来讲，HBVDNA整合通常在肝细胞癌和肝硬化合并的长期慢性乙肝患者中，被经常描述出来。但是，也有一些会在慢性乙肝患者的组织学中观察到肝损伤前被观察到。

乙肝HBVDNA整合，土拨鼠/鸭动物模型，早期已经出现

既往曾有报道过，在急性HBV感染者或伴有严重肝病的先天性感染儿童中，也存在较早的HBVDNA整合。这些结果，其实与在土拨鼠、鸭动物模型结论是一致的，即它们在感染后的几天就与各自的病毒发生了融合。除了一些体内观察证据外，全球科研人员还在如HepaRG和HepG2-NTCP系统，这些体外感染模型中发现整合。

这些证据间接地说明，HBV整合参与了HBV复制或持续的调节，只是它的发生机制还有待科研人员进一步详细研究。比如，HBx的表达作为克服cccDNA沉默因素或乙肝表面抗原的表达，作为适应性免疫系统的可能调节因素。整合的HBVDNA表达，可能受到cccDNA不同机制调控。虽然，在整合HBVDNA情况下可能并不会发生，但HBx蛋白通过诱导Smc5/6转录抑制复合体的泛素化，进而控制HBV cccDNA的转录。

全球有多数整合的HBVDNA研究，主要都集中在其驱动的HCC潜力方向进行科研。因为HBVDNA整合到宿主细胞基因组，早期被描述是原发性肝癌组织和肝癌来源的细胞系，这说明整合HBVDNA在肿瘤发生中是具有致病作用的。现有已经报道与此有关的，如顺式介导的肝癌相关基因组插入突变；整合DNA诱导染色体不稳定性；突变型HBV基因的表达，来自于持续整合形式等。

但是，HBV诱导的HCC癌变机制仍然没有被充分了解清楚，并且其特征不明确。HBVDNA整合多大程度上，更有助于HBV复制和持续呢？要知道，整合形式表达的HBV蛋白，可能允许cccDNA独立的表达和病毒抗原的持续。即便只有少数整合HBVDNA表达野生型亚基因组转录本，在这些肝细胞克隆扩增后，依然可以形成持久的HBV抗原表达库。

假如这些肝细胞被其他无法复制的形式感染，HBV蛋白可以通过整合形式在反式中提供，并支持乙肝病毒复制。此外，整合形式也可能通过调节HBV转录在逃避免疫应答方向发挥作用。在免疫的小鼠模型中，抑制HBV蛋白的表达诱导抗病毒适应性免疫应答的恢复。目前，全球已知的有，整合型乙肝表面抗原既可以表达野生型，也可以表达突变型。

整合HBVDNA可能是一种持续机制，通过维持肝脏中的乙肝表面抗原表达，而不产生乙肝e抗原，这是抗病毒免疫应答的目标。虽然HBx突变在慢性感染肝脏与肿瘤的整合型HBV中很常见，但是，功能性的HBx也可能在某些肝细胞中，通过整合型HBV表达。如果上述全球观点成立，与cccDNA相比，整合HBVDNA形式的HBx的表达，可能是受到差异调控的。

所以，整合形式将提供HBx调控的HBV表达的差异，从而低于免疫介导细胞死亡阀值的HBV抗原表达水平被选择。另外，转录沉默的cccDNA表达，可以通过整合形式表达的HBx启动。综合来看，整合HBVDNA可以形成一种途径，让HBV基因组控制HBV mRNA在不同宿主施加条件下的表达。