溶瘤病毒是天然的或经人工改造的、能在肿瘤组织中优势复制、直接或间接抑制肿瘤细胞生长的一类病毒。溶瘤病毒主要通过以下途径发挥抗肿瘤功能：（1）病毒在肿瘤细胞内复制导致肿瘤细胞直接杀伤；（2）病毒感染肿瘤细胞后激发并释放细胞因子，重塑肿瘤免疫微环境、趋化免疫细胞浸润到肿瘤组织，促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变；（3）裂解的肿瘤细胞释放特异性抗原，与细胞因子协同，提升机体抗肿瘤特异性免疫反应；（4）溶瘤病毒可以作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自杀基因和免疫调节基因，进一步调控肿瘤微环境，提升抑瘤功能。与其它治疗手段相比，溶瘤病毒的优点包括杀伤作用强、不易产生耐药性、较低的副作用、低成本等。因此，如何利用溶瘤病毒，提升抗肿瘤的有效性，是研究人员需要考虑的重要科学问题。
2021年1月27日，复旦大学生物医学研究院/上海市公共卫生临床中心徐建青、张晓燕团队在国际癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表“IL-21 arming potentiates the anti-tumor activity of an oncolytic vaccinia virus in monotherapy and combination therapy“，研究发现IL-21重组溶瘤痘苗病毒治疗可使小鼠局部肿瘤消退，并控制远端肿瘤的生长，其与CAR-T疗法或iNKT疗法联合应用显示了良好的协同效果，为临床肿瘤免疫治疗提供了一种有益的候选思路。
研究者以牛痘病毒天坛株（TTV752-1）作为溶瘤病毒的载体，导入免疫调节因子IL-21，构建重组痘病毒rTTVΔTK-IL21。首先在三种小鼠异种移植肿瘤模型中证明，rTTVΔTK-IL21能够促进肿瘤局部免疫效应细胞的富集，从而使部分小鼠肿瘤完全消退并提高生存率。此后，证明了rTTVΔTK-IL21可能通过参与全身免疫应答抑制治疗位点远端的肿瘤。最后，通过将rTTVΔTK-IL21与CAR-T疗法或iNKT疗法联合应用，显示了良好的协同效果。
图注：rTTVΔTK-IL21的溶瘤效果图。（A）rTTVΔTK-IL21抑制治疗位点远端的肿瘤生长。（B）rTTVΔTK-IL21与CAR-T或iNKT疗法联合应用有效抑制肿瘤生长。
这项研究揭示了IL-21重组溶瘤痘苗病毒的肿瘤治疗效果及其机制，强调了其与过继细胞免疫疗法结合用于优化双药抗肿瘤疗法的潜力，为其在临床环境中的进一步探索提供了强有力的支持。
复旦大学博士研究生陈添悦和丁相卿为论文共同第一作者，徐建青教授、张晓燕教授、赵晨教授为本文通讯作者。
https://jitc.bmj.com/content/9/1/e001647.long
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