中美专家高峰对话，探讨亨廷顿病舞蹈症治疗新希望

*仅供医学专业人士阅读参考

氘丁苯那嗪点亮亨廷顿舞蹈症患者的“希望之光”。

由于发病较罕见，大众对于亨廷顿病（以下简称“HD”）还并不熟悉。在生活中，很多HD患者也可能因为相关症状而被误认为是痴呆、精神障碍、癫痫等。实际上，HD是一种常染色体显性遗传的、致命的神经退行性疾病，见于各种族人 群 [1] 。HD患者常表现为运动、认知和精神方面的功能障碍，成年患者一般在发病后15~20年内死亡[1]。

舞蹈样症状是HD患者的核心症状，90% HD患者随着病程进展出现舞蹈症[2]。舞蹈症会影响日常活动能力、步态和平衡，加重精神症状，严重影响患者日常生活和治疗[3-4]。但目前HD舞蹈症患者的有效、可耐受治疗需求仍未被满足。

那么，随着临床医学的发展与新药的不断出现，能否破局HD舞蹈症的治疗困境？

2021年2月2日，梯瓦制药举办中美专家高峰对话会议（亨廷顿病舞蹈症专场），此次会议由浙江大学医学院附属第二医院吴志英教授主持，特邀四川大学华西医院商慧芳教授、首都医科大学附属北京天坛医院黄越教授、美国阿拉巴马大学伯明翰分校Victor Wai-Da Sung教授就亨廷顿病舞蹈症的诊疗现状与进展进行了精彩分享。

Part 1

氘丁苯那嗪为HD患者带来治疗新希望

首先，来自四川大学华西医院的商慧芳教授分享了中国HD患者生存现状与诊疗新进展。

相较于西方国家，亚洲地区的HD发病率较低，约为0.4/10万人[5]。但中国人口基数庞大，我国HD患病群体仍不可忽视。《2019亨廷顿舞蹈症患者调研报告》显示[6]，我国HD主要表现为如下特点：

• 超过一半的HD患者认为疾病严重影响了日常生活和自己的情绪；

• 仅有1/4左右的受访患者完全能够自理，大部分自理能力都比较差；

• HD患者的致残率较高，严重影响患者生活质量；

• HD患者群体的经济状况较差，医疗开支负担重；

• 抗精神病药物超适应证用药常见于HD相关舞蹈症的治疗；

• 较少HD患者认为现有缓解运动症状的药物有效。

HD的治疗主要分为基因治疗与药物治疗，前者是对因治疗，可延缓甚至阻止疾病进展；后者为对症治疗，不能延缓疾病进展，主要治疗目标是控制症状和提高生活质量。目前首个HD基因治疗的临床试验正在进行中[7]，HD治疗药物的探索也在坎坷中前进。

丁苯那嗪是首个也是过去长时间内唯一被美国 FDA批准用于HD相关舞蹈 症 的治疗药物。 在减少舞蹈样症状的同时，丁苯那嗪也会带来抑郁或抑郁恶化、自杀、嗜睡等副作用 [8] 。 在H D 患者对 有效、安全的新型治疗药物 的渴求下，全球迎来了第二个 HD相关舞蹈 症 的治疗药物 —— 氘丁苯那嗪。

氘丁苯那嗪是四苯嗪的一种修饰形式，其中氘原子取代了四苯嗪分子中2个甲氧基的氢原子[9]。氘的加入改善了药物的药代动力学、剂量与耐受性[10]。2019年国际指南推荐，氘丁苯那嗪可作为HD舞蹈症的一线治疗选择（A级推荐）[11]。

氘丁苯那嗪治疗HD相关舞蹈症的疗效主要确立于First-HD研究[12]，一项为期12周的剂量滴定，随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，纳入90例HD患者，旨在评估氘丁苯那嗪治疗HD相关的舞蹈症的疗效和安全性。

研究结果显示，氘丁苯那嗪较基线显著改善舞蹈病症状最高总评分（TMC评分）4.4分，显著优于安慰剂组（4.4 vs 1.9，P＜0.0001）（图1）。氘丁苯那嗪治疗组＞90%患者舞蹈症减少，且33%改善≥6分。

图1. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMC评分

氘丁苯那嗪组整体运动功能损害较安慰剂减少2倍以上（7.4 vs 3.4，P=0.002），可帮助患者恢复关键功能。医生与患者均报告症状缓解以及对治疗结果表示满意（图2）。氘丁苯那嗪安全性良好，常见不良事件（AE）与安慰剂组相似；且灵活滴定，满足患者不同剂量需求。

图2. 医生与患者总体感觉改善情况

First-HD研究结果说明，氘丁苯那嗪治疗HD相关舞蹈症，可显著提高治疗成功率，且安全性良好。

Part 2

肠道微生物与HD的发病有关，

且可作为HD显现前期的生物标记物

首都医科大学附属北京天坛医院黄越教授分享了天坛医院关于HD生物标记物的队列研究及相关结果。为了探索HD的致病因素、HD显现前期的生物标记物及HD临床表型和生物标记物的关系，该队列研究在2019年5月至2019年10月招募了37例HD患者，及36例健康对照。

经过相关检测与分析发现，肠道微生物在HD患者与正常人中存在显著差别（图3），说明肠道微生物可能与HD发病有关；HD显现前期的肠道微生物与正常人群有显著差别，提示肠道微生物可作为HD显现前期的生物标记物；同时，肠道微生物还与HD的临床和认知预后相关，且HD患者的肠道微生物功能的异常早于认知和运动功能障碍，应重视肠道微生物在调控HD中的作用。

图3. HD与正常人种肠道菌群显著性差异分析结果

Part 3

对症治疗，舞蹈症的改善

有益于各阶段HD患者

来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校Victor Wai-Da Sung教授就HD舞蹈症相关内容进行了精彩分享。

舞蹈症是HD患者运动障碍的主要症状。相较于未表现出舞蹈症的HD患者，舞蹈症状患者自理能力更差，需要更多的帮助（55% vs 26%）；且患者工作与生活受到的影响更大，失业率更高（52% vs 38%）。同时，舞蹈症也严重影响了不同阶段HD患者的健康相关生活质量（HRQoL）（图4）。

图4. 舞蹈症对HD患者HRQoL的影响

对舞蹈症的控制是HD治疗的核心部分，舞蹈症的改善有益于各阶段HD患者。全新氘代机制的氘丁苯那嗪是目前唯一获批治疗与HD相关舞蹈症的氘代VMAT2抑制剂。氘丁苯那嗪安全性与耐受性好，其治疗舞蹈症的成功具有划时代意义，目前已成为国际指南治疗HD相关舞蹈症的一线药物（A级推荐）。

会议最后的问答环节，Victor Wai-Da Sung教授详细解答了参会医学工作者们的疑问：

Q1：氘丁苯那嗪用于治疗亨廷顿病舞蹈症时，最大剂量可以达到多大？

Victor Wai-Da Sung教授：

氘丁苯那嗪的获批剂量是一天两次、最高48mg/天，即24mg/次、每天两次。 关键临床研究数据显示，氘丁苯那嗪的平均有效剂量是36mg/天。 我的实际使用数据显示，使用氘丁苯那嗪的平均剂量是42mg/天，很多患者使用氘丁苯那嗪时，一开始给的剂量较低，若治疗无效，再慢慢推高剂量。 氘丁苯那嗪的耐受性和安全性非常好，比其他抗精神病类 药物的不良事件发生率都要低，所以不用担心患者应用推荐高剂量的耐受性。

Q2：在氘丁苯那嗪与其他治疗运动障碍症状的药物（如金刚烷胺、氟哌啶醇等）的联合用药上是否有相关经验？

Victor Wai-Da Sung教授：

关于联合用药的数据比较有限。在关键临床研究里，HD患者没有使用联合用药。在我个人经验中，我没有主动开过联合用药的处方，也未发现那些碰巧在吃其他药物的患者有任何副作用。在美国，氘丁苯那嗪是安全性和耐受性非常好的药物，所以我把它作为一线药物。我的临床经验表明，并不惧怕联合用药。

Q3：临床上经常用UHDRS来评估HD患者的症状，但这个量表在使用过程中比较费时间。是否有更好、更方便的评估方式？

Victor Wai-Da Sung教授：

UHDRS设计的目标是针对研究者的，医生用起来会比较复杂。若要简化使用，我认为可以只观察UHDRS量表中患者舞蹈症状的分表。在分表中不用打分，只需关注患者脸部、躯干、四肢等部位的舞蹈症状，这些可以指导医生来评估患者的舞蹈症状。也可以在治疗前后拍摄视频评估患者的舞蹈症状，有相关舞蹈症状的患者使用氘丁苯那嗪后效果很好。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志. 2011; 44（9）: 638-641.

[2]Haddad MS, Cummings JL. Huntington’s disease[J]. Psychiatr Clin North Am. 1997; 20:791-807.

[3]陈生弟等译. 《运动障碍疾病的原理与实践（第2版）》[M]. 人民卫生出版社. 2013.

[4]Thorley EM, Iyer RG, Wicks P, et al. Understanding How Chorea Affects Health-Related Quality of Life in Huntington Disease: An Online Survey of Patients and Caregivers in the United States[J]. Patient. 2018;11（5）:547-559.

[5]Rawlins MD, Wexler NS, Wexler AR, et al. The Prevalence of Huntington's Disease[J]. Neuroepidemiology. 2016;46（2）:144-153.

[6]2019亨廷顿舞蹈症患者调研报告.

[7]Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, Wild EJ, Saft C, Barker RA, Blair NF, Craufurd D, Priller J, Rickards H, Rosser A, Kordasiewicz HB, Czech C, Swayze EE, Norris DA, Baumann T, Gerlach I, Schobel SA, Paz E, Smith AV, Bennett CF, Lane RM; Phase 1–2a IONIS-HTTRx Study Site Teams. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380（24）:2307-2316.

[8]Frank S. Tetrabenazine: the first approved drug for the treatment of chorea in US patients with Huntington disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010; 6: 657-65.

[9]Harbeson SL and Tung RD. Deuterium Medicinal Chemistry: A New Approach to Drug Discovery and Development[J]. Medchem News. 2014; 2: 8-22.

[10]Stamler D, BradburyM, Brown F. The pharmacokinetics and safety of deuterated-tetrabenazine. Neurology. 2013;80（7supplement）:P07.210.

[11]European Huntington's Disease Network. International Guidelines for the Treatment of Huntington's Disease. Front Neurol. 2019; 10: 710.

[12]Samuel Frank, Claudia M Testa, David Stamler, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J]. JAMA. 2016;316（1）:40-50.

材料审批标号：CN.NP.00110，有效期至：02-09-2023.