2021 ASCO-GU｜TITAN最终生存数据更新！阿帕他胺显著降低mHSPC 48%死亡风险

TITAN研究最新结果亮相2021 ASCO-GU大会，为mHSPC患者带来更大生存希望。

在本月刚刚结束的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU 2021)上，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学癌症中心(BC Cancer)的Kim Chi教授带来新型雄激素受体抑制剂阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）TITAN研究的最终生存分析。

本次更新是继2019年ASCO大会上TITAN研究首次披露影像学无进展生存（rPFS）及中位总生存（OS）获益趋势之后，阿帕他胺在mHSPC适应证上的数据的第二次更新；阿帕他胺也是目前首个在mHSPC适应证公布最终OS获益数据的新型雄激素受体抑制剂。

TITAN研究

标志着mHSPC治疗进入新型抗雄时代

TITAN研究是一项探索阿帕他胺对于mHSPC患者治疗作用的国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究于2015年12月~2017年7月间入组了1052名mHSPC患者（包含94名中国患者），患者被1:1随机分入试验组（阿帕他胺240mg Qd+ ADT）或对照组（安慰剂+ADT）。主要终点为OS及rPFS。

TITAN研究结果证实了阿帕他胺作为新型雄激素受体抑制剂，可以显著推迟mHSPC患者疾病进展，降低死亡风险，且不增加额外的不良事件负担。2019年阿帕他胺已被美国国家综合癌症网络指南（NCCN）列为mHSPC的标准治疗选择，2020年又被欧洲泌尿外科协会（EAU）指南强烈推荐用于mHSPC患者的治疗。今年ASCO-GU大会上阿帕他胺再次更新了患者的OS及其他研究终点数据，进一步展示了其在mHSPC治疗领域的绝佳疗效。

图1 加拿大 BC Cancer的Kim Chi教授在线上进行本次分享

TITAN研究揭示了mHSPC患者

早期应用新型抗雄治疗的巨大获益

▎阿帕他胺显著延长OS、整体降低35%死亡风险，早期治疗获益更大

在今年的最终分析中，阿帕他胺相对于对照组表现出了巨大的治疗获益。经过了将近4年的随访后，我们可以看到，早期应用阿帕他胺这类更强力的新型内分泌治疗药物时，mHSPC患者的4年生存率可以达到65%左右，mHSPC患者早期应用阿帕他胺显著降低了35%的死亡风险，这与第一次中期分析中的获益数据保持了一致。同时，这两条生存曲线的走势也与临床常见的“刚开始分开、而后随着时间推移逐渐并拢的曲线”不同，试验组与对照组OS曲线的差距随着时间的推移呈现继续扩大的趋势。

图2 本次TITAN最终分析中，阿帕他胺相对于对照组的OS获益

出于伦理考虑，TITAN研究在设计的时候便允许了对照组患者在第一次中期揭盲后选择是否转用新型内分泌治疗，即允许仍在使用ADT治疗的对照组mHSPC患者使用阿帕他胺治疗，因此有40%的对照组患者后续实际在mHSPC阶段已经接受了阿帕他胺治疗。在使用IPSW（inverse probability sensory weighting method，逆概率加权）法排除交叉入组对安慰剂组曲线的影响后，我们可以看到：mHSPC一线治疗选择ADT的患者，其真实情况下4年生存率仅为37.9%，中位OS仅39.8个月；排除交叉入组后，阿帕他胺与对照组的4年生存率差距可达27.3%。此时试验组与对照组的OS获益的HR值为0.52，表明阿帕他胺可实际降低患者死亡风险高达48%。

图3 排除交叉入组影响（绿色）后，阿帕他胺（黄色）相对于对照组（白色）的OS获益

▎亚组分析进一步揭示阿帕他胺对所有类型mHSPC患者均可带来获益

为了最大限度探索阿帕他胺的治疗获益，TITAN研究入组了包括了临床中常见的“All Comer” mHSPC患者，包括且不限于既往局限性前列腺癌治疗后复发转移的患者、既往接受过全身/局部治疗（如接受≤6个月ADT治疗、放疗、根治性手术、多西他赛化疗）的患者、符合CHAARTED研究入组标准的人群（高瘤负荷/低瘤负荷患者）或LATITUDE研究入组标准（高危/低危mHSPC患者）的患者等。

OS的亚组分析显示，阿帕他胺对各种类型的mHSPC患者均可带来明显甚至显著的治疗获益。值得注意的是，无论mHSPC患者肿瘤负荷高低，阿帕他胺均可带来显著的OS获益。阿帕他胺可显著降低高肿瘤负荷患者30%的死亡风险，显著降低低肿瘤负荷患者48%的死亡风险，对于初诊仅有骨转移的患者阿帕他胺可显著降低50%的死亡风险，对于初诊为局限性前列腺癌（M0）的原发进展患者阿帕他胺甚至可降低61%的死亡风险。

图4 亚组分析显示阿帕他胺可为不同类型的mHSPC患者带来OS获益

▎一线使用阿帕他胺带来长久的后续治疗获益，4年PFS2无进展率超60%

在本次最终分析中，试验组相对于对照组在至第二次疾病进展（PFS2）以及至去势抵抗的时间上也表现出显著的差异。PFS2这个研究终点解释了临床中常见的、早期应用更强效的治疗是否会透支后续治疗获益的问题，展示了一开始便使用阿帕他胺治疗、疾病进展时积极进行后续治疗的mHSPC患者，其两线治疗的整体获益仍显著优于一开始只使用传统内分泌直至后续疾病进展再使用强效后续治疗患者的生存获益。一开始只使用传统内分泌的mHSPC患者其PFS2仅为44个月，而一开始就使用阿帕他胺的患者，4年PFS2率在60%以上；阿帕他胺用于mHSPC的一线治疗并未透支患者后续的治疗获益。

图5 阿帕他胺相对于对照组的PFS2（左）以及至CRPC时间（右）获益

另一方面，随着对晚期前列腺癌研究的深入，我们越来越清楚地认识到，晚期前列腺癌患者治疗真正的重点并非单个药物在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以后能有多长的获益，而是要尽可能久地推迟患者疾病进展为CRPC这个疾病的终末阶段。使用传统内分泌治疗的mHSPC患者中位至CRPC时间为11.4个月（全部入组患者，既包含高瘤负荷也包含低瘤负荷），而阿帕他胺组患者在随访4年后，仍未达到中位至CRPC时间；阿帕他胺显著推迟了66%的CRPC的进展风险。

▎阿帕他胺可维持患者生活质量、具有稳定可靠的安全性数据

除了疗效确切，阿帕他胺治疗还可最大程度保留患者生活质量。在更长期的随访观察下，阿帕他胺治疗依旧未增加患者生活质量下降的风险，其安全性数据与第一次中期分析保持一致。

图6 阿帕他胺可以维持患者的生活质量

在不良事件（AE）数据上，阿帕他胺整体上并没有增加患者治疗相关不良事件（TEAE）的发生率，无论是整体的AE发生率或是3至4级AE发生率，阿帕他胺均与对照组保持一致。其中阿帕他胺常见的AE如皮疹等更多为1-2级，表明阿帕他胺有较好的安全性，在不良事件数据上较为可控。

图7 阿帕他胺的安全性数据基本与对照组一致，常见不良事件可控

综上我们可以认为，本次TITAN研究的最终数据清楚地展示了阿帕他胺这种新型抗雄药物在mHSPC治疗中具有令人满意的疗效与安全性，有充分的证据证明阿帕他胺在未来有成为mHSPC标准治疗的潜力与能力。

专家点评1

很长时间里，临床医生对于转移性前列腺癌的治疗观念一直都是先使用传统内分泌治疗，直到疾病进展至mCRPC后再开始积极地使用新型内分泌治疗如阿比特龙等进行干预；尽管有一些医生会在单纯的ADT之上联合一代抗雄药物，然而多篇meta分析也证实了传统联合雄激素阻断（CAB）相对于单纯ADT在远期OS上仅有不超过5%的获益，前列腺癌的一线治疗需要更加强效的治疗方案。

自2017年阿比特龙获批了高危mHSPC的适应证以来，许多医生已经开始尝试使用新型内分泌药物治疗mHSPC，然而新型内分泌治疗是对所有mHSPC患者均有显著的获益，还是说如同化疗一样仅对于高肿瘤负荷或高危转移性前列腺癌患者才有获益，却由于阿比特龙的临床研究未入组低肿瘤负荷患者的缘故变成了未解的问题。

阿帕他胺的TITAN研究的独特性在于其入组患者尽最大可能包含了临床中常见的所有类型的mHSPC患者，且最终分析结果显示阿帕他胺可显著降低单纯骨转移患者50%的死亡风险，对于低肿瘤负荷患者，阿帕他胺的获益进一步扩大至48%，无论患者是高危/低危/高瘤/低瘤，阿帕他胺均有显著OS获益。因此，阿帕他胺联合ADT作为更加强效的新一代联合抗雄方案，完全可以取代传统的内分泌治疗如单纯ADT或CAB，成为mHSPC患者通用的标准治疗选择，且更早应用，可为患者带来更大的远期获益。

专家简介

张旭教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 解放军总医院泌尿外科医学部 主任

• 中华医学会泌尿外科分会 候任主任委员

• 中华医学会泌尿外科分会 机器人学组组长

• 全军泌尿外科学会 副主任委员

• 北京市泌尿外科学会 副主任委员

• 北京市泌尿外科学会 副主任委员兼机器人学组 组长

• 国家杰出青年基金获得者

• 863首席专家

• 国家科技进步奖获得者

• 全军科技领军人才

• 国家政府特殊津贴获得者

• 《微创泌尿外科杂志》主编

专家点评2

对于晚期肿瘤的药物治疗，一开始就选择更加强效的治疗方案是否会透支后续治疗的获益，是常常被临床医生及患者问到的一个问题。TITAN研究从三个方面回答了这个疑问：

• 至CRPC时间：晚期前列腺癌患者治疗真正的重点并非单个药物在CRPC以后能有多长的获益，而是要尽可能久地推迟患者疾病进展为CRPC这个疾病的终末阶段。阿帕他胺可显著推迟患者疾病进入CRPC的时间，推迟66%的至CRPC风险，中位随访4年时试验组患者仍未达到中位CRPC时间。可以说，阿帕他胺达到了mHSPC患者长期生存的治疗目标。

• PFS2：最终分析中，阿帕他胺相对于对照组显著降低了38%的PFS2风险，PFS2曲线随着时间推移越拉越开证明一线治疗选择阿帕他胺，可使后续治疗持续获益，并为透支后续的治疗选择。

• PFS2分层数据：一线治疗选择阿帕他胺、疾病进展后选择其他新型内分泌治疗的患者，其PFS2获益（HR 0.684，p=0.0326）与一线治疗选择阿帕他胺、疾病进展后选择化疗的患者的PFS2获益（HR 0.634，p=0.0062）保持一致，提示mHSPC一线治疗选择阿帕他胺可能不会影响后续治疗 药物的选择。

因此，阿帕他胺从机制（更强效、更完全的雄激素受体抑制）、疗效数据（显著降低48%的死亡风险，显著降低52%的影像学进展或死亡风险，降低66%疾病进展至CRPC风险）、安全性（与对照组基本一致）以及后续治疗选择（不透支后续获益、与影响后续治疗选择）上均表现出令人满意的成果，且已经得到包括EAU、NCCN在内的国际权威指南的推荐，相信未来阿帕他胺可以惠及并造福更多mHSPC患者。

专家简介

邢念增教授

• 医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师

• 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科 主任

• 全国政协委员，全国政协科教卫体委员会 委员

• 2017年评为“百千万人才工程”国家级人选，国家“有突出贡献中青年专家”，享受国务院特殊津贴

• 国家卫计委泌尿外科内镜诊疗技术专家组 副组长

• 中国医师协会泌尿外科分会 会长

• 中国医促会泌尿生殖委员会 副主任委员

• 中华医学会泌尿外科分会 委员

• 北京医学会泌尿外科分会 副主任委员兼泌尿微创专家组 组长

• 《中华腔镜泌尿外科杂志》副总编辑

• 《中华医学杂志》、《中华泌尿外科杂志》及《临床泌尿外科杂志》编委

美国当地时间2月11日至14日，2021年ASCO-GU以线上会议的形式举行。本次大会荟萃了泌尿肿瘤领域多项前沿研究，其中前列腺癌的新型内分泌药物研究、精准诊断、影像进展等均是本次大会的热点。

3月5日18:00-20:40将召开的2021 POST ASCO GU前列腺癌专题分享会，会 就本次会议中的重磅研究内容进行分享和讨论，将最新的理论及临床实践分享给大家，囊括前列腺癌局限期及进展期的重磅研究，也将大家关注的精准研究、影像研究及新型内分泌药物的最新研究总结呈现给各位。