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精神分裂症新型治疗药物——毒蕈碱胆碱能受体激动剂和外周拮抗剂 「研究速递」

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  《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)发表了Karuna Therapeutics公司的新型疗法KarXT的2期临床试验,结果令人振奋。

  文章标题为“Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia”。KarXT是一种专有的口服毒蕈碱胆碱能受体调节剂,为治疗精神分裂症患者提供了一种新的方法。

  研究概况

  毒蕈碱受体激动剂xanomeline具有抗精神病特性,没有多巴胺受体阻断活性,但会引起胆碱能不良反应。Trospium是一种外周限制的毒蕈碱受体拮抗剂,可降低xanomeline的外周胆碱能作用。Xanomeline和trospium联合治疗精神分裂症的疗效和安全性尚不清楚。

  方法

  在这个双盲的2期试验中,将精神分裂症患者按1:1的比例随机分配给每日2次的Xanomeline-trospium(从50 mg的xanomeline和20 mg trospium开始,最多增加到125mg的xanomeline和30mg的trospium)或安慰剂,为期5周。

  主要重点是阳性和阴性综合征量表总分(PANSS,范围从30到210,分数越高表明精神分裂症的症状越严重)从基线到第5周的变化。次要重点是PANSS阳性症状评分的变化,临床总体印象-严重程度量表 (CGI-S,范围从1到7,得分越高表示疾病更严重)的评分变化,PANSS阴性症状评分变化和患者响应的百分比(根据CGI-S评分为1或2进行判定)。

  结果

  •   共有182名患者入组,其中90人接受xanomeline-trospium治疗,92人接受安慰剂治疗。

  •   Xanomine-trospium组基线时的PANSS总分97.7分,安慰剂组为96.6分。从基线到第5周,xanomeline-trospium的变化为-17.4分,安慰剂为-5.9分(least-squares mean difference,-11.6 points; 95% confidence interval, -16.1 to -7.1; P<0.001)。

  •   在Xanomeline-trospium组中,次要终点的结果明显好于安慰剂组,但具有CGI-S反应的患者百分比除外。

  •   Xanomelin-trospium组最常见的不良事件是便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐。两组的嗜睡、体重增加、烦躁不安和锥体外系症状的发生率相似。

  结论

  在这项为期5周的试验中,与安慰剂相比,xanomelin-trospium导致了PANSS总评分更大的下降,但与胆碱能和抗胆碱能不良事件相关。需要更大更长的试验来确定xanomelin-trospium对精神分裂症患者的疗效和安全性。

  研究评述

  这项EMERGENT-1的2期试验持续了5周,招募了182名患有精神分裂症急性加重的成年人。在第5周,与安慰剂相比,每日2次、灵活剂量的KarXT治疗显示,阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分降低11.6分,具有统计学意义和临床意义。

  此外,在第5周时,与安慰剂相比,5个预先指定的次要指标中有4个显示KarXT组的显著降低。这些次要结果包括PANSS阳性症状评分、PANSS阴性症状评分、PANSS Marder阴性症状评分和临床总体印象-严重程度频率计数。

  尽管目前有很多抗精神病药物,但许多精神分裂症患者仍具有持续的症状,生活质量低下和功能受损。KarXT的临床试验结果突显了其潜力,它有可能成为一种具有全新作用机制的差异化治疗选择,为精神分裂症患者提供急性期症状的缓解,而又不会带来相关的副作用。

  KarXT的耐受性一般良好,最常见的不良事件是便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐,严重程度是轻至中度,并与停药无关。在试验过程中,恶心、呕吐和口干的发生率降低,而便秘的发生率保持不变。安慰剂组和KarXT治疗组均出现了嗜睡、体重增加和锥体外系症状,这些都是目前抗精神病治疗中常见的不良事件。

  这些发现支持了KarXT治疗精神分裂症精神病症状的可能性,同时又不会产生目前疗法常见的不良副作用,如体重增加和锥体外系症状。

  研究者称,“这项2期临床试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上,我们相信KarXT可以通过一种新的作用机制有效地解决精神分裂症的治疗,同时减少有关的副作用。总的来说,迄今为止的数据让人鼓舞,我们期待通过3期研究继续推进急诊临床项目,努力为这种影响全球2100多万人的严重神经精神疾病提供一种有意义的、新的、非多巴胺能治疗选择。”

  参考文献

  1. Brannan SK, Sawchak S, Miller AC, et al. Muscarinic cholinergic receptor agonist and peripheral antagonist for schizophrenia. N Engl J Med. February 25, 2021.

  2. Karuna Therapeutics. Karuna Therapeutics announces New England Journal of Medicine publication of data from EMERGENT-1 Phase 2 trial evaluating KarXT in schizophrenia. News release. February 24, 2021.

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