华中科技大学王琴，朱艳红《AFM》：取之于“瘤”，用之于“瘤”！粘附性水凝胶作为抗原“储存库”联合PTT增强肿瘤免疫治疗

癌症疫苗治疗作为肿瘤免疫治疗的一种主要策略，具有引起抗原特异性免疫反应和长期免疫记忆的巨大潜力，与传统疗法相比，癌症免疫疗法一直是一种很有前途的治疗策略。但是由于肿瘤疫苗低的免疫原性和肿瘤的异质性严重限制了其治疗效果。为了解决上述问题，一些免疫佐剂和特殊的抗原传递载体被开发用于增强抗原分子的呈递反应和抗肿瘤分子的免疫反应。但是没有从根本上得到解决免疫原性差的问题。在肿瘤部位暴露大量的肿瘤抗原可以很好的解决这一问题，但是通过肿瘤裂解物，肿瘤细胞膜，和肿瘤细胞外泌体来制备肿瘤疫苗，其过程复杂不利于临床转化应用。

为了解决这一问题，华中科技大学王芹，朱艳红教授创造性的开发了一种光热治疗联合抗原“储存库”的方法，通过增强抗肿瘤免疫应答和持久免疫记忆，从而消除肿瘤，抑制肿瘤复发。实验结果显示，原发性肿瘤在4天内几乎完全消失同时有效地抑制远端肿瘤生长和肿瘤的复发。该研究以题为“Injectable Adhesive Hydrogel as Photothermal-Derived Antigen Reservoir for Enhanced Anti-Tumor Immune”的论文发表在最新一期《Advanced Functional Materials》上。

[具有光热效应的可注射粘附性水凝胶的制备及抗肿瘤的机理]

N-异丙烯酰胺（NIPAM）与多巴胺甲基丙烯酰胺（DMA）在SDS的辅助下通过自由基聚合形成纳米水凝胶（PND），然后原位矿化形成负载MnO2纳米颗粒的纳米水凝胶（MnO2@PND）。其中NIPAM赋予水凝胶温敏性和可注射性，DMA赋予水凝胶良好的抗原黏附性能，MnO2纳米颗粒赋予水凝胶良好光热性能。三者协同作用实现良好的癌症疫苗治疗。具体方法是：在肿瘤部位注射MnO2@PND温敏性水凝胶，通过MnO2纳米颗粒的光热效应（PTT）诱导肿瘤细胞坏死/凋亡产生大量肿瘤衍生抗原。随后这些抗原被MnO2@PND表面的邻苯二酚基团捕获，并不断招募APCs等DCs到肿瘤部位，在摄取抗原后通过抗原提呈刺激T细胞增殖和活化，活化的CD8+T细胞直接杀伤肿瘤细胞，激活抗肿瘤免疫反应。

图1. MnO2@PND纳米水凝胶的制备及温敏性表征

图2. MnO2@PND纳米水凝胶抗肿瘤示意图

[MnO2@PND光热效应抗肿瘤]

用1.0Wcm−2的NIR光照5分钟，MnO2@PND分散液的温度可以升高34 ℃，同时可以诱导98% 的4T1肿瘤细胞死亡，并且大量的抗原CRT和HMGB1在4T1肿瘤细胞表达。这些结果表明，基于MnO2@PND的光热效应不仅显著杀死4T1肿瘤细胞，而且诱导肿瘤衍生性蛋白抗原(TDPA)的释放。体内抗肿瘤实验显示，MnO2@PND+NIR组4天内肿瘤消失同时没有复发，且能抑制远端肿瘤的生长。在MnO2@PND+NIR治疗的40 天后，再次接种4T1肿瘤MnO2@PND+NIR能明显抑制肿瘤的生长。

图3. MnO2@PND光热效应及体外诱导免疫原性细胞死亡

图4. 体内抗肿瘤效果

图5. 抑制肿瘤的复发

总结：近红外照射下MnO2@PND的光热效应诱导肿瘤细胞死亡产生肿瘤衍生抗原。这些抗原可以被原位形成的MnO2@PND水凝胶捕获，并保留在肿瘤部位。MnO2@PND水凝胶具有良好的抗原吸附能力，主要源于PND中的儿茶酚基团。捕获的肿瘤衍生抗原在体内招募更多的APC，改善APC对肿瘤抗原的吸收，进一步增强抗肿瘤免疫反应。动物实验表明，MnO2@PND水凝胶联合PTT治疗可显著消除原发肿瘤，抑制远端肿瘤生长和复发。因此，可注射MnO2@PND水凝胶可作为一种可临床转化的肿瘤疫苗。

来源：高分子科学前沿

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