前沿肢汇 | 严励教授前沿解读肢端肥大症的新型治疗药物

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肢端肥大症是一种威胁生命的疾病，一旦确诊肢端肥大症，最佳的个体化治疗策略应由内分泌、神经外科、放射肿瘤学和神经影像科在内的多学科专家组成垂体肿瘤团队进行讨论决定。治疗方法选择包括手术治疗、放射治疗和药物治疗。其中经蝶窦垂体手术为主要治疗方式，而对术后疾病仍处于持续活动状态或者不适合手术的患者需进行药物治疗1。目前的治疗方式对大多数患者有效且相对安全，但仍有一定比例的患者并未实现疾病控制2。因此，开发现有药物新剂型/新装置或新型药物可为这些患者提供更多的治疗选择2。

2021年2月22日至3月3日第17届国际垂体大会在线举办期间，来自里约热内卢联邦大学的Mônica Gadelha教授进行了《Acromegaly: Novel Treatments》的主题演讲，分享了肢端肥大症的新型治疗选择。本刊特邀中山大学孙逸仙纪念医院的严励教授，结合自身丰富临床经验对新型治疗选择进行解读，以飨读者

严励教授

中山大学孙逸仙纪念医院

中山大学名医 二级教授 博士研究生导师

中山大学孙逸仙纪念医院内分泌内科主任

中华医学会内分泌学分会副主任委员，肥胖学组组长

广东省糖尿病临床医学研究中心主任

国家临床医学研究中心广东分中心主任

广东省医师协会内分泌科医师分会主任委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌代谢病分会副主委

曾任广东省医学会内分泌学分会主委

广东省健康管理学会内分泌学分会副主任委员

曾获“广东省科技进步一等奖”、教育部科技进步一等奖”、“宝钢优秀教师奖”

获多项国家自然科学基金、卫生部临床学科重点项目、省市科学基金、教育部博士点基金等基金

1、研发肢端肥大症新型治疗药物的必要性

肢端肥大症的治疗目标是控制激素分泌过多(血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内，随机血清GH水平<1 μg/L），消除或者缩小垂体肿瘤并防止复发，消除或减轻临床症状及合并症1。药物治疗是肢端肥大症主要治疗方式之一，目前的治疗选择主要包括第一代生长抑素受体配体(SRLs，如兰瑞肽Autogel等)、第二代SRLs(如长效帕瑞肽)、多巴胺激动剂(如卡麦角林)、GH受体拮抗剂(培维索孟)，以及常规治疗难以治愈的侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的替莫唑胺等2。现有的治疗药物虽然有效且相对安全，但并非所有患者都能达到生化控制，某些患者可能对药物不耐受，以及注射药物对生活质量的影响等2。因此，针对现有药物研发新剂型以及开发新型药物分子具有必要性，这将会为尚未实现疾病控制的患者提供更多治疗选择。

2、针对现有药物的新剂型和新装置的研发

针对现有药物研发新剂型的目的在于改善患者的治疗依从性，进而提高生化控制率。具有特色的是益普生公司的兰瑞肽Autogel(LAN ATG)新一代注射器，该注射器为了提高注射便利程度，在原有注射器基础上进行改良，包括加大的指握处、非透明盖、新型内芯支架以及新型保护托盘3(图1) 。

图1. 兰瑞肽旧款注射器 vs. 新一代注射器

Adelman DT等4进行的PRESTO研究是一项多国、多中心、前瞻性、非干预性、模拟使用研究。共纳入90位具有2年以上LAN ATG和/或奥曲肽LAR(OCT LAR)注射经验的护士，护士使用LAN ATG新型注射器和OCT LAR注射器按随机顺序对患者进行注射。在匿名网络问卷中报告了其总体偏好(“强”或“弱”，主要终点)，并对每种注射器9个属性的重要性进行了评分和排名(1[完全不重要]-5[非常重要])。旨在评估LAN ATG新型注射器和OCT LAR注射器之间护士的偏好。结果显示，98%的护士偏好使用LAN ATG新型注射器(图2)。

图2. 护士偏好：LAN ATG新型注射器 vs. OCT LAR注射器

此外，益普生公司也在LAN新剂型上进行了研发，即LAN缓释剂型(PRF)，该剂型可通过深部皮下注射给药，可使药物在12周内持续释放，且安全性已经开放标签、I/IIa期研究验证，与常规LAN ATG一致；目前尚未进行疗效评估5，结果值得期待。

无独有偶，Camurus公司也开发了OCT皮下储库型长效制剂，该剂型采用FluidCrystal®技术(CAM2029)6,7使得OCT皮下储库以液体形式给药，注射后立即转化为控释基质，储库在注射部位生物降解，释放活性药物。据II期试验结果显示，OCT皮下储库型长效制剂可使肢端肥大症患者维持生化控制，并具有良好耐受性。值得一提的是，口服剂型也已成为研究探索的热点。目前已批准的瞬时渗透性增强剂(TPE®)药物递送技术平台，提高了口服生物利用度，使仅用于注射的药物被开发为口服剂型8。以口服OCT胶囊(OOC)为代表的口服剂型，经研究证实可提高患者生化达标率，且安全性与现有药物相当9-11。

点评：

生长抑素类似物(SSA)是药物治疗肢端肥大症患者的重要方法。2020年《肢端肥大症诊治中国专家共识》指出，LAN ATG和OCT LAR的选择取决于给药的实用性、方便性和患者偏好。此外，结合药物应答和患者意愿，LAN ATG可间隔8周给药1。针对现有药物进行剂型和注射装置的改良，在维持其原有疗效的基础上，给护士和患者带来更好的使用便利性，且耐受性良好，有助于提高患者的治疗依从性。

3、正在进行临床试验的新药

治疗肢端肥大症新型药物分子开发的目的是提高疾病控制率，目前在研的药物主要包括口服非肽类选择性SSTR2激动剂Paltusotine、反义药物ATL1103、靶向GHR mRNA药物、新型SRL(诸如Veldoreotide：对SST2、SST4和SST5有亲和力；ITF2984(Italfarmaco)：对SST1、SST2、SST3和SST5的结合亲和力高)，以及对SST2，SST5和D2R有高亲和力的新型嵌合分子TBR-065。

上述几类药物中，Paltusotine的临床前慢性毒理学研究已完成，在大鼠和犬模型的最大可行剂量下未发现剂量限制性毒性，口服生物利用度为70%。其II期临床结果显示12，对于经LAN/OCT单药治疗未达到完全生化控制(IGF-1>1.0 ULN)的患者，从注射剂型SRL转为每日1次口服Paltusotine后87%的患者IGF-1水平维持稳定，82%的患者在停用Paltusotine 4周后IGF-1水平较基线显著升高。在反义药物研究方面，寡核苷酸药物ATL1103可与生长激素受体(GHR) mRNA结合，激活核糖核酸酶H，切割该复合物，降解GHR mRNA。这一过程阻断基因转录，抑制GH受体(GHR)的合成，从而抑制其与GH的结合，最终降低IGF-1水平(图3)。ATL1103的II期临床试验结果显示2,13，在每周2次组中观察到IGF-1水平较基线显著降低(27.8%)。在第14周，IGF-1水平仍持续下降，提示研究尚缺乏对该药最大疗效的评价。该药耐受性良好，最常见的不良反应为注射部位反应(85%)。

图3. ATL1103作用机制

此外，ITF2984(Italfarmaco)的II期临床试验已经完成，但尚无可用的结果5。而新型嵌合分子TBR-065(Tiburio疗法)，因治疗肢端肥大症患者的II期临床试验中药代动力学和疗效表现不佳，导致试验提前终止5。包括靶向药物IONIS-GHR-Rx在内的其他药物的II期研究均在进行中，结果值得期待。

点评：

众所周知，药物从研发到最终上市是漫长且充满不确定性的过程，一般情况下，只有在III期临床研究中获得良好疗效与可靠安全性数据、获得高级别循证学证据的治疗药物才有可能被最终应用于临床。因此，希望未来会有更多药物经受住重重考验，最终进入临床，从而惠及更多肢端肥大症患者。

综上，在肢端肥大症的新型治疗手段中：

迄今为止，尽管有许多药物用于肢端肥大症治疗，但仍有近30%的患者无法实现疾病控制。因此开发新型药物和/或针对现有药物开发新剂型，有助于提高患者的治疗依从性，进而获得更好的疾病控制；

目前，LAN ATG(新装置)已在中国上市，期待其能惠及国内更多肢端肥大症患者；而尚未在中国上市的口服OCT，及其他尚在临床验证阶段的更长效的LAN和其他新型药物同样值得期待！

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志. 2020; 36(9): 751-760.

2.Maia B, et al. Endocr Connect. 2020 Dec; 9(12): R274-R285.

3.Adelman DT, et al. Adv Ther. 2019 Dec; 36(12): 3409-3423.

4.Adelman D, et al. Adv Ther. 2020 Apr; 37(4): 1608-1619.

5.Campana C, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2020 Dec; 25(4): 409-417.

6.Tiberg F, et al. Br J Clin Pharmacol. 2015 Sep; 80(3): 460-72.

7.Pavel M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2019 Feb; 83(2): 375-385.

8.Tuvia S, et al. Pharm Res. 2014 Aug; 31(8): 2010-21.

9.Samson SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 1; 105(10): e3785–97.

10.https://ir.chiasma.com/news-releases/news-release-details/chiasma-announces-positive-topline-results-mpoweredtm-phase-3

11.Melmed S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr; 100(4): 1699-708.

12.Gadelha, et al. ENDO 2021, accepted.

13.Trainer PJ, et al. Eur J Endocrinol. 2018 Aug; 179(2): 97-108.

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编辑整理丨中国医学论坛报 可颂

SOM-CN-000634, 20210316