张黎团队揭示醉酒的重要机制：醉翁之因不在酒，“在醋”

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中国酒文化历史悠久，每逢佳节饭局、亲朋聚会——酒是必不可少的。人尽皆知饮酒后会出现醉酒相关行为，但时至今日我们一直不清楚酒精是如何引起醉酒的。其实饮酒后出现醉酒相关行为取决人体对酒精的降解能力，绝大多数专家认为饮酒后醉酒取决于酒精在肝脏中的代谢分解，因为肝脏有大量酒精代谢酶，特别是一种叫做乙醛脱氢酶2型（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2），是决定我们体内酒精代谢及饮酒行为的关键酶。由于脑内各种酒精代谢酶含量非常低，再加上缺乏精准特异的研究工具，大脑在酒精代谢中的作用一直被忽略。此外，人们对酒精下级代谢产物---乙酸（俗称醋酸）的作用也缺乏认识，长期以来乙酸被定为酒精的无毒无害代谢终产物。

2021年3月22日，美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所（NIH/NIAAA）张黎教授团队在Nature Metabolism以封面形式发表文章Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication（星形胶质细胞ALDH2 介导脑内酒精代谢及酒醉行为）。Nature也将发专文介绍这项工作。该研究首次揭示脑内存在着强大的酒精代谢机制并直接调控酒精代谢及乙酸的产生，而正是乙酸介导了酒精引起脑内的神经递质变化及行为学效应。

在本项工作中，研究人员用高敏感RNA原位杂交（RNAscope）及其他生物化学技术结合细胞特异性ALDH2敲除小鼠，验证出中枢神经系统中酒精代谢的关键酶--- ALDH2主要在小脑皮层的星形胶质细胞中表达，并在其它脑区也观察到类似表达特征。通过结合整体小鼠磁共振波普分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及液相/气相色谱-质谱分析发现星形胶质细胞中ALDH2在小脑酒精代谢中发挥关键作用，是导致小鼠酒后运动与平衡功能障碍的主要调控机制。不仅如此，即使局部选择性敲除小脑星形胶质细胞ALDH2也可以起到相似的作用。相反，选择性敲除肝细胞内ALDH2对脑内酒精代谢及醉酒行为并没有太大影响。随后，研究者通过用单细胞质谱（Single-cell mass spectrometry）及神经电生理分析技术进一步研究小脑星形胶质细胞中ALDH2调控酒醉行为的细胞分子机制。发现酒精代谢产物醋酸促进胶质细胞内抑制性神经递质GABA的合成，增强小脑皮层小颗粒神经元突触外膜GABAA 受体活性及紧张性抑制（tonic inhibition）。这种脑内胶质细胞ALDH2 介导的酒精代谢及信号系统是导致饮酒后醉酒行为的主要机制之一。值得一提的是，研究者还发现，外周醋酸虽然能进入血脑屏障，但其摄入星状胶质细胞转化为GABA的效率很低，这也解释了为什么喝醋不容易喝“醉”。

该研究首次揭示了酒精代谢的中枢机制及其诱导的运动、平衡功能障碍与小脑中星形胶质细胞ALDH2的功能密切相关。醉酒行为各式各样，既往对其原因知之甚少，可以预见这种脑区、细胞特异性调控酒精代谢的模式可能为今后醉酒行为特定机制的研究开辟了新方向。此项研究对国人尤为重要，近半汉族人带有ALDH2基因突变并会导致酶活性降低甚至完全丧失。调控星形胶质细胞中ALDH2的表达及功能的新药及治疗手段将有助于未来“解酒”，治疗酒精依赖与酒精诱发脑损伤及退化。

据悉，该研究第一作者为安徽医科大学第二附属医院麻醉学博士金世云（NIH/NIAAA访问学者），美国马里兰大学医学院放射诊断与核医学系曹琦教授以及NIH/NIAAA杨芳涵（现北京协和医学院研究生），此工作也得到了中国科学技术大学生命科学院熊伟教授团队的大力协助。

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00357-z