一喝酒就“上头”？不止是肝的问题……张黎团队首次证实小鼠大脑可直接代谢酒精

▎药明康德内容团队编辑

今日，《自然》旗下子刊Nature Metabolism上发表了一项关于喝酒的研究。来自美国国立卫生研究院（NIH）酒精滥用与药物依赖研究所（NIAAA）的科学家们发现，喝酒不止伤肝，还可能直接影响脑细胞。研究人员首次在小鼠中找到了脑细胞可以直接代谢酒精并影响动物运动能力的证据。《自然》评论说，这一结果对酒精如何影响大脑提出了新的见解。

一直以来，肝脏被认为是代谢酒精的主要器官，肝脏中富含的关键“解酒酶”负责将酒精转化为乙醛，再进一步转化为乙酸盐。肝脏产生的乙酸盐可以通过血流到达大脑，在大脑中通过神经递质GABA的信号转导损害运动功能。酒后的一些“醉态”，比如动作不协调、站都站不稳、走路跌跌撞撞等，都是运动功能受损的典型表现。

然而，科学家们在此次的新研究中有了令人意外的新发现。

▲本研究的通讯作者张黎博士（图片来源：NIAAA）

张黎博士领衔的研究团队在对3个人脑样本和11只小鼠进行观察后发现，代谢酒精的乙醛脱氢酶2（ALDH2）也出现在小脑——控制平衡和运动协调能力的重要脑区。更具体从细胞类型来看，ALDH2在小脑的星形胶质细胞中普遍表达。这意味着，这些脑细胞可能直接参与酒精代谢，进而影响平衡和运动协调。

▲对小鼠不同脑区的分析显示，小脑（CE）中有明显的ALDH2表达和酶活性（图片来源：参考资料[1]）

为进一步了解ALDH2在小脑与肝脏中的作用有何不同，研究人员设计了一组巧妙的实验，分别从小鼠小脑的星形胶质细胞内和肝脏的肝细胞中将ALDH2的基因去除，并观察小鼠的酒后表现，以及脑中的酒精代谢产物。

作为对照的普通小鼠在接受了低剂量的酒精后，运动协调能力很快就会变差。然而，那些星形胶质细胞中去除了ALDH2的小鼠，却没有出现醉酒状态，与此同时，它们脑中的乙酸盐和神经递质GABA也没有升高。相比之下，如果只去除肝脏中的ALDH2，摄入酒精后，脑内的乙酸盐或GABA水平会照样升高。

这些结果说明，在肝脏以外，小脑是代谢酒精的一个重要部位，并且通过其代谢产物影响动物的神经递质变化和运动功能。

▲酒精中毒涉及的运动功能受损，由小脑星形胶质细胞的酒精代谢介导（图片来源：参考资料[2]）

研究作者总结称，酒精代谢或许能在脑内进行直接调控，进而有望发现改变酒精影响的新靶标，并治疗酒精依赖以及喝酒带来的脑损伤。不过，在小鼠体内观察到的这些机制是否对人类也同样成立，还需要开展进一步研究才能确定。

图片来源：123RF

值得一提的是，在东亚人群当中，ALDH2这种酶常有基因变异而出现功能缺陷，无法彻底分解酒精。所以喝酒这件事对于很多亚洲人来说特别“惨”：不仅一喝酒就脸红，更严重的问题是，有毒的乙醛在体内累积，会进一步损伤DNA，。新近一些研究还表明，ALDH2基因缺陷的人，、的风险也更高。

不过，根据这项研究的新发现，由于基因突变而ALDH2酶活性不足的人，似乎有一个“优势”：较不容易在酒后受到运动不协调的影响。科学家们表示，这种可能性需要后续研究来确认。

参考资料

[1] Shiyun Jin et al., (2021) Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication. Nature Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1038/s42255-021-00357-z

[2] Riccardo Melani & Nicolas X. Tritsch (2021) How alcohol affects motor control: not your usual suspects. Nature Metabolism Doi: https://doi.org/10.1038/s42255-021-00355-1

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