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阻断蛋白C受体可有效治疗自身免疫病

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撰文 | 雪月

责编 | 酶美

脂质反应性抗体会短暂出现在感染性疾病中,持续的抗自身磷脂抗体(autoimmune antiphospholipid antibodies aPLs)会导致抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome APS),表现为血栓和微血管病变,孕妇发病率上升,胎儿流产几率加大。抗磷脂综合征也会出现在系统性红斑狼疮等全身性自身免疫性疾病中。

细胞因子受体样组织因子(cytokine receptor-like tissue factor, TF)是孕妇高发病率和aPLs诱导的前血栓形成单核细胞活化的关键。TF-内皮蛋白C受体(endothelial protein C receptor, EPCR)信号对于树突状细胞中LPS诱导的干扰素的产生必不可少。aPLs 诱导DC产生的IFN-α以及IFN信号对于自身免疫病的发生发展非常关键,但是EPCR在APS中的作用还不清楚。

来自美国Scripps 研究所的Wolfram Ruf团队在Science上发表题为Lipid presentation by the protein C receptor links coagulation with autoimmunity 的文章。该研究阐明了EPCR在aPLs诱导的自身免疫疾病中的作用,而阻断EPCR可以有效抑制小鼠中系统性红斑狼疮发展。

作者发现aPLs会募集EPCR至细胞膜上,促进信号转导。EPCR缺失小鼠的单核细胞存在LPS信号受损,在EPCR缺失小鼠的单核细胞中脂质反应性APS IgG信号强度明显降低。这些发现表明在促炎信号中EPCR可能是aPLs的受体。实验表明EPCR缺失的单核细胞,aPLs无法与EPCR结合并内化,通过内体转运。先前的报道发现aPLs内化后与晚期内体中的LBPA( lipid lysobisphosphatidic acid)可以共定位。而在失活性EPCR突变小鼠单核细胞中,作者发现aPLs内体转运存在障碍。在人细胞中作者也验证了aPLs进化保守,也可以与EPCR-LBPA结合转运。

因为aPLs会导致细胞外促凝剂PS暴露,这一过程由酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,ASM)诱导的。作者利用地昔帕明阻断ASM发现ASM对于aPL的内化以及PS暴露都是必需的。ASM活化是aPL内化过程的早期事件。进一步分析发现通过EPCR-LBPA,凝血信号将ASM转导至细胞表明促进凝血过程。

在动物模型中,EPCR突变小鼠与野生型小鼠相比,无明显的自发流产。但是aPLs诱导的胎儿流产模型中,EPCR信号缺失则可以保护小鼠免于流产。利用多反应性IgG诱导的血栓模型中也发现,EPCR突变的小鼠血栓现象明显减少。

接下来作者探讨了EPCR信号能否促进自身免疫病的发展。利用TLR7敲除小鼠,作者发现aPLs可以通过内体TLR7信号诱导小鼠产生自身免疫病。将pDC与B细胞共培养,作者发现aPLs可以促进pDC产生干扰素,干扰素作用于B细胞上的干扰素受体,产生抗脂质抗体,促进自身免疫性疾病发生。

作者对MRL-Faslpr 自发狼疮样小鼠模型进行a-EPCR–LBPA 1682处理,用来阻断EPCR-LBPA信号发现抑制该信号可以有效阻断aPL的产生以及抗双链DNA自身抗体产生,减少肾脏组织中髓系细胞浸润,降低器官损伤程度,而浸润的髓细胞是干扰素的主要来源。这也表明阻断EPCR-LBPA可以有效抑制小鼠自身免疫病的发展。

本文阐明了LBPA-EPCR信号对于aPLs诱导的血栓形成和内体相关的炎症信号传导是必需的。利用药理学方法阻断EPCR-LBPA信号可以成为治疗aPL诱导的自身免疫病潜在治疗方法。

原文链接:

https://doi.org/10.1126/science.abc0956

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