名医悦谈第三期丨阿帕替尼联合口服依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的单臂、II期临床研究

乳腺癌是世界女性中发病率最高的癌症类型。据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌将达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。HER2阴性乳腺癌主要包括三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2-的luminal型。TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，Luminal型为ER和/或PR阳性，约占70%，其中Luminal A亚型以HER2阴性、Ki-67低表达（<14％）为特征；Luminal B亚型是以Ki-67高表达（≥14％），HER2阳性或阴性均可的表达为特征。分子分型与临床治疗和预后有着紧密联系。

HER2阴性乳腺癌患者，尤其是二线及后线患者没有可选的特异性靶向药物，亟需新药或联合治疗。基于此，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授团队开展了一项单臂、II期临床研究，以评估阿帕替尼联合依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性。研究结果已经在Frontiers in Oncology期刊上发表。

专家访谈

袁芃 教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师，教授，博士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

北京癌症防治学会理事长

中国临床肿瘤学会(CSCO) 乳腺癌专家委员会常委

中国医师学会肿瘤学分会委员

中国抗癌协会理事

国家自然科学基金评审专家

袁芃教授专访

请您谈谈HER2阴性乳腺癌抗血管生成药物治疗现状和瓶颈？

袁芃教授：全球最新癌症统计数据显示，2020年乳腺癌已经成为全球发病率第一的癌症。乳腺癌的治疗手段有很多种，其中肿瘤血管生成在乳腺癌的发展、侵袭和转移中起着非常重要的作用，因此抗血管生成是治疗乳腺癌的重要策略之一。

经典的抗血管生成药物贝伐珠单抗在乳腺癌中做过多项研究，三项大型随机对照研究E2100、AVADO和RIBBON-1研究结果显示, 贝伐珠单抗一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者均达到主要研究终点，中位无进展生存期（mPFS）在7~10个月，获益显著，且患者的疾病进展风险降低30%以上。基于此，FDA加速批准了贝伐珠单抗在乳腺癌中的应用。2009年，圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了贝伐珠单抗二线治疗HER2阴性晚期乳腺癌的研究（RIBBON-2），结果也显示贝伐珠单抗联合化疗显著延长患者的PFS（7.2m vs 5.1m，p=0.0072）。然而，尽管贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌患者的PFS显著延长，但均未转化为生存的获益，且患者的3-5级不良反应大大增加，因此FDA又撤销了其对贝伐珠单抗治疗乳腺癌的批准。

随着新型抗血管生成靶向药物的不断涌现，舒尼替尼、索拉非尼等抗血管生成药物治疗HER2阴性乳腺癌的临床研究相继开展，但是结果均未能给患者带来OS获益。可见抗血管生成药物在HER2阴性乳腺癌患者的一线或二线治疗中并未显示出特别显著的疗效。

您认为阿帕替尼在HER2阴性乳腺癌未来有哪些应用前景？

袁芃教授：阿帕替尼是国产1.1类新药，主要作用在VEGFR-2上的一个小分子TKI药物。其获批用于胃癌以及肝癌的治疗，但在乳腺方面经历了很多曲折。

上海复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授开展了阿帕替尼单药用于蒽环类和/或紫杉烷类药物治疗后进展的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的II期临床研究，结果显示59例患者的mPFS达3.3m，mOS达10.6m。胡夕春教授开展的另一项非三阴性乳腺癌患者的II期研究显示，阿帕替尼单药治疗经多线治疗的非TNBC患者的mPFS达4.0m，中位总生存期（mOS）达10.3m，显示出一定疗效。

解放军总医院第五医学中心江泽飞教授和中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的II期临床研究，结果显示“双艾”方案治疗晚期TNBC患者的mPFS为3.7m，客观缓解率（ORR）达43.3%，表明免疫联合靶向治疗也显示出较好的疗效和可管理的毒性，阿帕替尼单药、联合都有着很好的前景。

中国医学科学院肿瘤医院也开展了阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的多个临床研究。近期发表的这项研究显示，靶向治疗联合化疗在三线后的HER2阴性乳腺癌也能显示出较好的PFS，且患者的耐受性较好，为未来HER2阴性乳腺癌患者在多线以后甚至在二线也可以提供一个有效且方便的治疗手段，扩充了临床应用，提供更多的治疗选择。

胡南林医生专访

本项研究结果显示阿帕替尼治疗后线乳腺癌患者显示出了良好的疗效和可控的安全性，请您详细解读一下“阿帕替尼联合口服依托泊苷后线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的单臂、II期临床研究”的研究背景和初衷、过程和研究结果？

胡南林医生：乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界女性癌症相关死亡的第二大原因，转移后患者的中位生存期为9个月至3年。在中国，HER2阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的65%，此类型患者的数量不容小视。并且，目前缺乏HER2阴性晚期乳腺癌二线及以后的标准治疗方案。因此我们开展此项研究探索阿帕替尼联合依托泊苷胶囊治疗HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。

在2017年5月1日至2019年5月1日期间，本研究共纳入32例转移后至少接受一种化疗方案的HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中一半体力评分为2分。在31例可评估病灶患者中，11例（35.5%）达到部分缓解（PR），ORR为35.5%（11/31），16例（51.6%）患者达到病情稳定（SD），22例（71.0%）患者出现不同程度的肿瘤缩小。DCR为87.1%（27/31），中位PFS为6.9个月。大多数不良反应为轻度至中度，治疗后得到良好控制。最常见的3-4级不良事件为高血压（38.7%）、疲劳（9.7%）和血小板减少（9.7%）。没有与治疗相关的死亡或严重不良事件发生。

综上，本研究表明，阿帕替尼联合依托泊苷治疗HER2阴性晚期乳腺癌具有良好的疗效，且不良反应可耐受，可作为HER2阴性晚期乳腺癌转移后二线及以上治疗的选择之一。

本项研究中阿帕替尼的临床疗效与优势为临床治疗带来的怎样的启示？

胡南林医生：本研究首次探讨了阿帕替尼联合依托泊苷在局部晚期转移性HER2阴性乳腺癌中的应用。ORR为35.5%，中位PFS为6.9月，中位OS为20.4月，与其他类似研究相比，疗效相当甚至好于部分研究。

本研究设计根据患者的ECOG评分给予不同起始剂量的阿帕替尼，ECOG 0-1分组起始剂量为500mg，ECOG 2分的患者起始剂量为425mg，而两组的中位PFS（6.6个月vs6.9个月，p=0.56）无显著差异，但起始剂量为425mg组的不良事件较少，基于此，我们推荐在联合依托泊苷胶囊使用时，阿帕替尼起始剂量为425mg。此外，发生高血压和蛋白尿的患者疗效更优，因此，检测患者血压及蛋白尿的情况，并进行积极控制，可能能使患者获益更多。阿帕替尼和依托泊苷胶囊均为口服用药，患者可以居家服用，降低了患者的住院费用，增加了患者与家人团聚的时间。

总的来说，本研究结果提示阿帕替尼联合依托泊苷治疗HER2阴性晚期乳腺癌具有一定的有效性和安全性，为HER2阴性晚期乳腺癌转移后二线及以后的治疗提供一种有效、安全性可控的治疗方案。这种联合用药是局部晚期和转移性乳腺癌患者的治疗选择之一，但是阿帕替尼在晚期乳腺癌的应用方面，比如用药时长、维持治疗的选择、疗效预测标志物的探索等，有很多问题需要后续研究。

优秀病例分享

患者情况

基本信息：患者66岁。

疾病诊断：晚期乳腺癌Luminal B (HER2阴性型)。

转移灶：肝脏，右侧锁骨上淋巴结。

转移后治疗史：2016年7月~2017月11日，来曲唑治疗；2017年12月~2018年6月，氟维司群治疗；2018年7月~2018年8月，长春瑞滨+卡培他滨治疗。

合并疾病：高血压。

不良反应：II级蛋白尿，II级高血压。

治疗过程

2018年9月~2019年4月，用药10个周期：阿帕替尼500mg Qd po，依托泊苷胶囊75mg/d Qd po.(d1-10)，21天为一周期。

目前状态：用药后肿瘤持续缩小，第6周期缩小至50%，第10周期后进展，PFS 7.0月。

疗效评估

2018年9月17日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径2.5cm；肝转移灶：3×2.8cm。

2018年10月15日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径2.0cm；肝转移灶：3×2.5cm。

2018年11月26日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径1.4cm；肝转移灶：2.2×1.9cm。

2019年1月7日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径1.0cm；肝转移灶：1.5×1.1cm。

2019年2月20日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径1.1cm；肝转移灶：1.5×1.1cm。

2019年4月17日，右侧锁骨上多发转移淋巴结：短径1.3cm；肝转移灶：1.7×1.5cm。

病例总结

阿帕替尼联合依托泊苷胶囊治疗HER2阴性晚期乳腺癌，该病例的最佳疗效为PR，PFS为7.0月，OS未达，整体不良反应可控。提示，阿帕替尼联合依托泊苷治疗HER2阴性晚期乳腺癌疗效良好且安全性可控。

专家点评

激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，转移后内分泌治疗后，在联合化疗的同时，寻找其他能提高治疗效果的靶向治疗药物，是目前研究领域的热点和难点。阿帕替尼和依托泊苷胶囊均为口服用药，在多线治疗后HER2阴性晚期乳腺癌中疗效良好且不良反应可控，可以作为HER2阴性晚期乳腺癌二线及以后治疗的选择。