前沿肢汇 | 叶红英教授前沿解读ENDO2021 肢端肥大症的早期识别与诊断

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95%以上的肢端肥大症由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤引起，垂体GH腺瘤高居功能性垂体腺瘤的第二位（仅次于泌乳素瘤），起病隐匿，生长缓慢，患者早期无典型自觉症状，GH升高引起一系列典型症状或体征往往需要多年时间，因此，其早期诊断存在困难1。基于这一现状，来自美国埃默里大学垂体中心的Adriana loachimescu教授在2021年3月20-23日举办的第103届美国内分泌学会年会上，进行了《Acromegaly: Improving Patients Recognition and Diagnosis》的主题报告，分析了肢端肥大症的危害、诊断时性别和年龄间的差异、诊断延迟的现状及对策等方面的进展。

本刊特邀复旦大学附属华山医院内分泌科的叶红英教授，结合自身丰富的临床经验对这一主题进行详细解读，以飨读者。

叶红英教授

复旦大学附属华山医院

复旦大学附属华山医院内分泌科副主任 主任医师 硕士生导师

中华医学会糖尿病分会肥胖与糖尿病学组委员
上海医学会内分泌分会委员 垂体肾上腺学组委员
中国垂体瘤协作组成员
上海中西医结合学会不孕不育专家委员会副主任委员
上海市中西医结合学会内分泌专业委员
上海中西医结合学会神经内分泌专业委员
上海市康复医学工程研究会糖尿病康复委员
复旦大学医学院教学指导委员会委员

Q、请您简单介绍一下目前我国肢端肥大症的诊断情况，及诊断延迟给肢端肥大症患者带来的危害有哪些？

叶红英教授：肢端肥大症是一种慢性进展的内分泌疾病，长期高水平的生长激素会对患者的各个系统或器官带来严重损害，甚至造成不可逆性损伤。当疾病累及心血管系统时，患者可表现为高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心功能不全等；当呼吸系统受累时，可引发严重的睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）；同时可导致糖尿病，增加肿瘤发生率，特别是甲状腺和肠道肿瘤。不论是患者频发的头痛，亦或是其他系统的损害，都将对患者的生存期及生活质量产生严重影响。

目前我国肢端肥大症患者诊断延迟情况严重，和国外一样非常需要得到改善。多数患者在确诊时，回顾性分析可能病程往往已有多年，长者可达20余年。诊断延迟意味着更大的肿瘤、更多的并发症，更低的手术治疗缓解率和更高的需术后综合治疗率，及更高的费用。这也是我们为什么迫切希望肢端肥大症早期诊断的原因所在。

从诊断角度来讲，因为典型的体征，垂体GH腺瘤（肢端肥大症）应是所有功能性垂体腺瘤中较容易被诊断的一类。那么造成肢端肥大症患者诊断延迟现象的核心原因是什么呢？

肢端肥大症仍属于罕见病，目前医学本科教育内科学的内分泌系统疾病中未包括肢端肥大症。这就意味着，绝大多数从未收治过肢端肥大症患者的临床医生对该病认识不足，甚至部分内分泌科医生也可能对其警惕性不足而漏诊。同时，众多肢端肥大症患者的首诊科室非常多样化，除糖尿病就诊于内分泌科，通常因高血压就诊于内科或心内科、手麻胀就诊于手外科/骨科、头痛就诊于神经内科、女性月经紊乱就诊于妇产科或中医科、牙齿问题就诊于口腔科、睡眠呼吸暂停就诊于五官科或呼吸科等非内分泌科室。因此提高相关科室医生对肢端肥大症的认识，对改善肢大的诊断延迟至关重要。

内分泌科医生对在内分泌科轮转的实习医生、住院医生等进行补充教学、开展院内外多学科的学习交流、加强一般群众的科普宣传，将有效改善我国肢端肥大症患者诊断延迟的现状。

Q、随着近年来对肢端肥大症患者早诊早治关注度的日益提高，我国延迟诊断的现象是否有所改善？

叶红英教授：在中国垂体瘤协作组带领下，包括协和、华山金垂体等在内的众多垂体瘤诊治团队为推进肢端肥大症的诊疗做出了诸多努力，肢大的诊断延迟现象有所改善。

一方面，学会、医院、专家等多层面多形式的专家讨论、交流和学习培训班等，普及了肢端肥大症的相关体征及筛查方法、诊断标准等基本知识，使内分泌科和神经外科医生对该病的认识大幅度提升；另一方面，不同层面不同学科的交流学习，使其他学科的医护对该病的认识得以提高，识别能力提升。再者，目前多数医院均可进行肢端肥大症的相关检查，如垂体MRI、GH和IGF-1。既往检测缺乏的局面不复存在。未来，若想进一步提高肢端肥大症患者的早期诊断，我认为在目标人群中进行筛查是重点。如对存在肢大独特面容体征、腕管综合征、睡眠呼吸暂停或糖尿病等患者，应提高警惕，建议临床医生加做相关检测，以确定患者是否罹患肢端肥大症。

Q、您认为在应用不同手段或方法诊断肢端肥大症时，有哪些是需要临床医生特别注意的？

叶红英教授：在判读患者的GH水平是否异常时，有一点是非内分泌科医生非常容易忽略的，即大部分GH结果所附带的参考值范围并不等同于正常值范围。由于GH为应激激素，单次空腹采血测定结果不能用于肢端肥大症的定性诊断，需要进行口服葡萄糖生长激素抑制试验(OGTT GH抑制试验)以明确患者GH的真实分泌情况。若患者OGTT GH谷值＞1μg/L，同时IGF-1水平也高于同性别同年龄正常参考值，则其很可能患有肢端肥大症。此点需要临床医生特别注意。

Q、针对本次讲题中关于肢端肥大症性别和年龄的差异，与您的临床体会是否一致？

叶红英教授：鉴于肢端肥大症是一类罕见病，因此这项韩国全国性队列研究所得到的发病率，并非是在全人群筛查后所获得的真正发病率或患病率数据。

关于肢大性别差异的文献已有多篇，发现存在性别差异，Adriana loachimescu教授的报告对此做了很全面的汇总。总体来说，女性患者的GH/IGF1比值、高血压、糖尿病比例等均高于男性。

关于肢大的年龄差异，Parkinson C教授的回顾性研究结果提示，与诊断时年龄≥65岁的患者相比，＜65岁患者的IGF-1水平更高，肿瘤更大。由于IGF-1水平与年龄密切相关， IGF-1/ IGF-1正常值上限（ULN）即IGF-1指数能够有效校正年龄等因素，结果更为客观。该研究中IGF-1指数在两组间没有统计学意义。

我国有大量的肢端肥大症患者，有待大家做好评估和随访，积极统计分析拿出我们的数据来揭示疾病全方位特征，进一步更精准诊治。

叶红英教授小结

随着我国多学科合作的推进与药物可及性的提高，肢端肥大症患者通过综合治疗获得生化缓解的比例越来越高，这无疑是在政府、医护人员和患者的共同努力下达成的。但同时我们也要清醒地认识到，为进一步提升肢端肥大症患者的生活质量，我们未来能够去做的、需要去做的工作还有很多很多。一方面，提升相关科室，特别是非垂体瘤亚专业科室工作人员对肢大的全面认知势在必行；另一方面，虽然目前利好的医保政策大大提高了患者的用药可及性，但仍有部分偏远地区医疗机构面临“无药可用”的尴尬局面。因此未来我们仍有很长一段路要走，而能否为肢端肥大症患者搏得更好未来，需要多方努力和共同参与。

【Adriana loachimescu教授分享内容精选】

1.肢端肥大症可引起哪些并发症？原因是什么？

肢端肥大症患者长期暴露于过量的GH和IGH-1水平下可导致多种并发症，如高血压、舒张/收缩功能障碍、瓣膜病及心律失常等心血管系统并发症；胰岛素抵抗、糖尿病、甘油三酯(TG)升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低等代谢并发症；巨舌、声带变厚及阻塞性睡眠呼吸暂停等呼吸系统并发症；月经紊乱、勃起功能障碍、高雄激素血症及垂体功能减退症(22%-33%)、甲状腺肿大/结节等内分泌并发症；头痛、视觉异常、卒中及腕管综合症/踝管综合征等神经系统并发症；多汗、油性皮肤等皮肤并发症；还可导致患者出现抑郁及焦虑等心理问题，影响生活质量等。

生化控制不佳是出现并发症的主要原因。Maione等进行的队列研究2表明，基线高IGF-1水平和糖尿病风险增加相关。另一项单中心、回顾性研究3纳入了1960-2012年间就诊的167例肢端肥大症患者(诊断中位年龄为47岁)，评估了累积GH暴露和死亡率及并发症风险的关系。结果发现，与生存患者相比，死亡患者累积GH暴露显著更高(35.2 vs. 24.1，P=0.0083) (表1)。

表 1 整个队列死亡和生存患者的对比

生化控制良好者则并发症的发生风险低。Colao等进行的一项单中心研究3表明，IGF-1水平正常(如IGF-1不可获取时，则使用随机GH＜2.5ng/mL)与心血管并发症(HR=0.54，95%CI: 0.31-0.93)及糖尿病(HR=0.36，95%CI: 0.15-0.83)患病风险更低相关(表2)。

表 2 生化控制和并发症的关系

2.肢端肥大症的诊断延迟情况及其后果

既往研究显示，自1960年至今，诊断延迟有缩短的趋势，尽管如此，2000年以后诊断延迟仍长达4-5年之久(图1)。

图 1 诊断延迟时间的变化

诊断延迟和预后差相关。一项观察性研究5分析了诊断延迟和并发症及死亡率的关系，纳入瑞典国家患者登记处2001年-2013年间诊断的603例肢端肥大症成年患者(诊断时的平均年龄为51.8岁)，根据第一个并发症至诊断的时间将整个研究的患者分为无诊断延迟、诊断延迟1年-＜5年、诊断延迟5年-＜10年、诊断延迟＞10年四类，对四个组别进行对比，发现延迟诊断的平均时间为5.56年，延迟诊断的时间越长，患者出现并发症的数量越多(图2)、标化死亡率越高。

图 2 诊断延迟和并发症数量的关系

3.肢端肥大症的年龄和性别的差异

女性较男性的发病率、死亡风险及恶性肿瘤风险更高。韩国一项基于人群的全国性队列研究6纳入了718例肢端肥大症患者，其中男性311例，女性407例，诊断时的平均年龄为46岁，另外选取了7180例接受阑尾切除术的非肢端肥大症患者作为对照，评估肢端肥大症患者的发病率和并发症风险。结果发现，女性发病率较男性高(4.06/106 vs. 3.09/106)，男性发病年龄峰值在40-49岁，女性为50-59岁(图3)。女性死亡风险较非肢端肥大症患者显著增加(HR=1.75，95%CI：1.07-2.84)，而男性则无显著性(HR=1.51，95%CI：0.83-2.78)；女性患恶性肿瘤的HR为3.14 (95% CI: 2.28–4.34)，男性患者则为2.28 (95% CI: 1.14–3.78)。

图 3 性别和年龄对肢端肥大症发病率的影响

女性患者的心血管及代谢并发症风险较男性更高。一项文献综述7考察了肢端肥大症患者流行病学、临床表现、生活质量、治疗、发病率及死亡率的性别差异。结果发现女性患者较匹配对照组的Framingham风险分数更高，而男性则不存在这一情况。与男性患者相比，女性患者高血压和糖尿病的患病率显著更高，女性患者的空腹胰岛素、内脏脂肪水平更高，高密度脂蛋白胆固醇更低，代谢综合征发病率更高。

女性患者较男性的影像表现更严重、预后更差。Park SH等进行的单中心、回顾性研究8纳入463例接受经蝶窦腺瘤切除术(TSA)治疗的韩国肢端肥大症患者，将患者依据年龄和性别分为<50岁男性、≥50岁男性、绝经前女性及绝经后女性四组，评估性别和年龄对TSA结局的影响。结果发现，女性的手术缓解率显著低于男性(76.5% vs. 89.7%，P＜0.001)。绝经前女性的长期缓解率显著低于50岁以下男性(63.9% vs. 88%，P＜0.001)，绝经前女性术后OGTT测试达到GH谷值＜1ng/dL的比例同样显著低于50岁以下男性(59.9% vs. 87.7%，P＜0.001)。与50岁以下男性相比，绝经前女性的肿瘤更大(19.7±8.6 vs. 16.2±7.6 mm，P＜0.001)、垂体腺瘤的海绵窦侵犯率更高(35.3% vs. 21.7，P=0.007)。

诊断时＜65岁患者的临床和影像表现更严重。Parkinson C等进行的一项回顾性、横断面研究9纳入了96例门诊肢端肥大症患者，其中13例患者在诊断时≥65岁，83例＜65岁，使用意大利帕多瓦大学医院电子数据库收集临床、内分泌、治疗及随访数据，并进行对比，结果发现，与诊断时年龄≥65岁的患者相比，＜65岁患者的IGF-1水平更高，肿瘤更大(表3)。

表 3 诊断时＜65岁和≥65岁肢端肥大症患者的特征对比

综上，肢端肥大症危害严重，需早期诊断：

长期暴露于过量GH和IGF-1可引起心血管及代谢等多种并发症，严重影响患者身心健康；

尽管近年来诊断延迟有缩短的趋势，但2000年以后诊断延迟仍达4-5年之久。诊断延迟会导致并发症增加、死亡率上升；

肢端肥大症存在年龄和性别的差异，女性患者较男性的发病率、心血管及代谢并发症风险、死亡风险及恶性肿瘤风险更高，临床表现更严重，预后更差；

早期诊断可减少治疗负担和社会心理学问题，实现早诊断应基于综合的临床表现，可通过查看老照片识别外貌的细微改变；此外，需增加学生、家庭医生、内科医生、妇科医生、神经科医生、骨科医生和牙医的疾病意识，以对肢端肥大症进行早期识别。

参考文献

1.中国垂体腺瘤协作组.中国肢端肥大症诊治指南(2020版;讨论稿).
2.Maione L, et al. Eur J Endocrinol. 2017 May; 176(5): 645-655.
3.Varadhan L, et al. Pituitary. 2016 Jun; 19(3): 251-61.
4.Colao A, et al. J Endocrinol Invest. 2020 Apr; 43(4): 529-538.
5.Esposito D,et al. Eur J Endocrinol. 2020; 182(6): 523-531.
6.Park KH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1; 105(4): dgz317.
7.Lenders NF, et al. Eur J Endocrinol. 2020;182(5): R67-R82.
8.Park SH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1; 103(3): 909-916.
9.Parkinson C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Nov; 86(11): 5240-4.

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编辑整理丨中国医学论坛报 可颂

SOM-CN-000662, 20210401