▎药明康德内容团队编辑
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，鳞癌占比约为30%~40%，其生存获益与非鳞癌患者相比通常较短。目前，晚期鳞状NSCLC的治疗仍然具有挑战，患者选择有限。
近日，中国创新药替雷利珠单抗（Tislelizumab）的重磅3期试验（RATIONALE 307）结果在《美国医学会杂志-肿瘤学》正式发表，证实了替雷利珠单抗结合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中的临床获益和价值。
研究在中国46家医疗中心开展，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和上海交通大学附属上海胸科医院陆舜教授共同为文章第一作者，王洁教授为通讯作者。
截图来源：JAMA Oncology
对于晚期鳞状NSCLC，接受标准铂类化疗的患者预后较差，尽管PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗带来了改善，但此前大型研究阳性结果有限。因此，此次替雷利珠单抗用于鳞状NSCLC一线免疫治疗获得阳性结果具有重要意义。
此前有三项大规模3期试验探索了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于PD-L1表达不限的晚期鳞状NSCLC的疗效与安全性。只有在KEYNOTE-407中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗相较于化疗显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；在IMpower131中，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联用化疗相较于化疗仅改善了PFS；在 CheckMate 227中，Nivolumab联合化疗也未改善OS。
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替雷利珠单抗由百济神州自主研发，是一款人源化lgG4抗PD-1单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。
RATIONALE 307是一项开放标签的随机3期试验，2018年7月-2019年6月期间在中国46家临床中心共纳入了355例未经治疗的IIIB/IV期鳞状NSCLC患者。患者1:1:1随机分组接受替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，或仅化疗（紫杉醇+卡铂）。
替雷利珠单抗联合化疗大幅降低疾病进展或死亡风险，缓解率高
此次分析的数据截至2019年12月6日。中位随访时间为8.6个月。在主要终点上，相较于仅化疗组中位PFS为5.5个月，替雷利珠单抗联合化疗（两组中位PFS均为7.6个月）显著改善了PFS：替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂，疾病进展或死亡风险降低47.6%，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，疾病进展或死亡风险降低52.2%。
三组的9个月FPS率分别为41.7%、47.2%和17.5%。
▲三个治疗组患者的PFS。图A：替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A组-深蓝）vs仅化疗（C组-浅蓝）；图B：替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（B组-橙色）vs仅化疗（C组-浅蓝）（图片来源：参考资料[1]）
在次要终点上，替雷利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）也更长：
替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂：ORR 72.5%，DoR 8.2个月；
替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇：ORR 74.8%，DoR 8.6个月；
仅化疗：ORR 49.6%，DoR 4.2个月。
目前总生存数据尚不成熟，仍在积累中。
不同分期、不同PD-L1表达水平的患者均能获益
在多个亚组中，替雷利珠单抗联合化疗都显著改善PFS，包括IIIB期患者（中位PFS分别为 9.8个月、11个月、5.6个月）和IV期患者（中位PFS分别为 7.6个月、7.4个月、5.2个月）。
而且，研究团队也未观察到PD-L1表达水平对PFS和ORR的影响。在肿瘤细胞PD-L1表达＜1%、≥1%、1%-49%以及≥50%的亚组中，均观察到了替雷利珠单抗联合化疗对两个指标的改善。尽管对于PFS，观察到PD-L1≥1%时有PFS改善更明显，但进一步分析未发现PD-L1水平对于联合治疗的PFS获益有预测作用。
安全可耐受
安全性方面，三组分别有2.5%、29.7%和15.4%的患者因不良事件停止治疗。在各组中，最常见的≥3级不良事件都是中性粒细胞水平降低，这与已知的化疗毒性作用相一致。共有6例死亡与治疗相关的不良事件有关，但没有死亡归因于替雷利珠单抗。
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替雷利珠单抗联合化疗为晚期鳞状NSCLC提供治疗新选择
在论文讨论部分，研究团队特别指出了值得关注的几点。
首先，在替雷利珠单抗联合化疗的两个治疗组中，ORR均大于70%，而且观察到的缓解具有临床意义且持久，与单独化疗相比，缓解持续时间翻倍，延长超过4个月。
其次，由于仅接受化疗的IIIB期和IV期患者中位PFS相当，试验的事后分析表明IIIB期或IV期患者具有相似的临床预后。在IIIB期患者中观察到的PFS获益表明，这一人群可能有新的治疗选择。此外，替雷利珠单抗联合化疗对IV期的PFS改善结果与KEYNOTE-407（6.4个月）和IMpower131（6.3个月）的中位PFS数据一致。
此外，尽管OS是肿瘤学试验中临床获益的标准指标，但死亡率可能会受到非疾病以及其他混杂因素的影响。随着在二线或后线疗法的发展，患者在进展后的治疗方案可能会增加OS数据的混淆因素。RATIONALE 307在设计时以PFS作为主要终点，允许仅接受化疗但出现影像学疾病进展的患者交叉接受替雷利珠单抗治疗，以避免延误后续标准治疗。
总体而言，基于这些数据，研究团队认为，对于晚期鳞状NSCLC，无论PD-L1表达水平如何，在化疗基础上联用替雷利珠单抗一线治疗都临床获益，有助于延长PFS、提高ORR，而且安全耐受性可控。基于这项关键试验的结果，今年1月中国国家药监局（NMPA）也已正式批准替雷利珠单抗联合两项化疗方案用于一线治疗晚期鳞状NSCLC患者。
祝贺中国学者和中国创新药企的又一项新药研究开花结果，登上国际权威学术期刊。期待这一治疗方案将为更多IIIB期和IV期鳞状NSCLC患者带来全新的有效治疗选择。
同时，目前替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者的适应症也正在接受NMPA的审评，有望为更多肺癌患者带来获益。
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参考资料
[1] Wang J, et al., (2021). Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0366
[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved April 7, 2021, from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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