机械敏感离子通道蛋白PIEZO1调控铁代谢 ​

撰文 | 小柚

责编 | 兮

铁是人体必需的微量元素，对血红蛋白的生物合成等细胞过程至关重要，但是同时，过多的铁也会对器官造成损伤，引发关节炎，肝功能衰竭和心力衰竭等疾病【1-3】。因此，铁在体内的含量受到严格的控制。

铁稳态的维持涉及多种类型的细胞，其中主要的参与者包括肠上皮细胞，红细胞，巨噬细胞和肝细胞。小肠的上皮细胞每天从膳食中吸收1-2mg的铁，但仅占血液总铁含量的5%-10%【4】。事实上，大部分铁是通过回收来实现再利用的。含有丰度血红蛋白的红细胞是体内主要的铁库。脾脏和肝脏中的巨噬细胞通过吞噬作用清除衰老的红细胞并分解血红蛋白，从而将铁释放到血液中【5】。这种高度动态的过程每天可回收25mg的铁，是维持机体铁稳态的重要手段【6】。然而，目前在分子层面对铁代谢的研究还非常有限。

近日，来自美国霍华德·休斯医学研究所的Ardem Patapoutian教授在Cell发表研究 A role of PIEZO1 in iron metabolism in mice and humans，该研究发现机械敏感的离子通道PIEZO1蛋白可调控铁代谢。

遗传性干瘪红细胞增多症（hereditary xerocytosis, HX）是一种罕见的遗传性溶血病，表现为红细胞脱水和渗透脆性降低。最近，有研究在HX中观察到铁过量的现象。更有趣的是，HX与机械敏感的离子通道蛋白PIEZO1的功能获得性突变（gain-of-function, GOF）相关。因此，研究者想知道PIEZO1是否与铁代谢相关。

通过构建小鼠模型，研究者发现携带GOF PIEZO1的小鼠血液和肝脏中的铁过量，而这样的现象不会出现在年轻小鼠中，只在年老小鼠中有，这说明GOF PIEZO1引起的铁过量需要长时间的积累。

接下来，研究者想知道是哪一类细胞的GOF PIEZO1引起了铁过量的现象。血液中的铁含量由红细胞，巨噬细胞和肝细胞共同决定。PIEZO1在肝细胞中表达不高却在红细胞和巨噬细胞中大量表达，因此，研究者首先猜测铁过量是由GOF PIEZO1引起的红细胞脱水造成的。意外的是，研究者发现在红细胞中特异性表达GOF PIEZO1并不能引起铁过量的现象，而在巨噬细胞中过表达GOF PIEZO1却可以造成铁过量。

进一步机制研究表明，GOF PIEZO1可以显著的促进巨噬细胞吞噬红细胞的能力，并抑制铁调素（Hepcidin）的表达。铁调素是一类多肽激素，可下调铁转运蛋白的活性，抑制铁从肠上皮细胞和巨噬细胞释放到血液中。因此，GOF PIEZO1抑制铁调素后，促进了巨噬细胞中铁的释放。

值得注意的是，虽然GOF PIEZO1有显著的促进铁在血液中积累的效果，但是这种突变类型在全球是非常罕见的（小于120人）。为进一步寻找PIEZO1突变与疾病的关系，研究者在GWAS数据中发现约1/3的西非血统人（west African descent）具有PIEZO1的E756del突变，该突变也可导致PIEZO1的功能变强，但效果更温和，不如上文提到的HX中的GOF PIEZO1强。进一步分析显示，40岁以下携带E756del PIEZO1的人血液中没有铁含量升高的现象，而年龄超过40岁的携带E756del PIEZO1的杂合个体，却比同龄人拥有更高的铁含量。这一观察结果也符合PIEZO1突变引起的铁含量升高需要时间积累的结论。

总的来说，该研究将巨噬细胞的机械传导与铁代谢联系起来，发现机械敏感的离子通道蛋白PIEZO1的突变可造成血液中铁的过量。更重要的是，由一种严重但稀少的PIEZO1突变出发，研究者通过小鼠模型和人群基因型的调查，发现E756del PIEZO1在非洲血统人群中的高频率与普遍的铁含量升高现象相关，具有重要的临床意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.024

参考文献

1. Dabbagh, A.J., Trenam, C.W., Morris, C.J., and Blake, D.R. (1993). Iron in joint inflammation. Ann. Rheum. Dis. 52, 67–73.

2. Gujja, P., Rosing, D.R., Tripodi, D.J., and Shizukuda, Y. (2010). Iron overload cardiomyopathy: better understanding of an increasing disorder. J. Am. Coll. Cardiol. 56, 1001–1012.

3. Milic, S., Mikolasevic, I., Orlic, L., Devcic, E., Starcevic-Cizmarevic, N., Stimac, D., Kapovic, M., and Ristic, S. (2016). The role of iron and iron overload inchronic liver disease. Med. Sci. Monit. 22, 2144–2151.

4. Fleming, R.E., and Ponka, P. (2012). Iron overload in human disease. N. Engl. J.Med. 366, 348–359.

5. Ganz, T. (2012). Macrophages and systemic iron homeostasis. J. Innate Immun.4, 446–453.

6. Korolnek, T., and Hamza, I. (2015). Macrophages and iron trafficking at the birth and death of red cells. Blood 125, 2893–2897.