张频教授：三阴性乳腺癌化疗研究进展——新老药物交相辉映，疗效肯定丨2021 CSCO BC

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三阴性乳腺癌化疗最新进展，一文了解！

2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会 （CSCO） 乳腺癌年会于2021年4月9-10日在北京召开，汇集全国乳腺癌领域权威专家，共同聚焦乳腺癌诊疗前沿及发展趋势，分享临床实践经验。

中国医学科学院肿瘤医院张频教授立足国内外研究进展，就目前三阴性乳腺癌 （TNBC） 治疗研究中的新药开发应用现状及常规化疗“老”药的新组合疗效探索做了专题汇报。医学界肿瘤频道整理了精华内容，以飨读者。

张频教授现场汇报

一、TNBC治疗研究现状

虽然TNBC仅占乳腺癌的10%-15%，但其恶性程度高，异质性明显，预后较差，复发后的中位总生存 （OS） 小于18个月。

近年来TNBC的靶向治疗，如BRCA基因突变者PARP抑制剂治疗、免疫治疗、抗雄激素受体 （AR） 治疗等取得了一定的进展。但就目前临床现状而言，化疗仍然是晚期TNBC以及其他亚型乳腺癌不可或缺的重要治疗手段。

二、化疗降低早期TNBC复发风险

在降低早期TNBC的复发风险方面，近年来化疗的研究主要集中在密集化疗及卡培他滨强化治疗两方面。

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密集化疗是早期TNBC的优选治疗方案

密集化疗即在单次用药剂量不变的情况下，通过提高剂量强度 （增加给药频率或缩短用药间期） ，以达到最大的肿瘤杀伤作用。那么，对于TNBC患者，密集化疗与常规化疗孰优孰劣？

早期乳腺癌临床试验协作组 （EBCTCG） 通过对26个临床研究的37298例病人进行荟萃分析回答了这个问题。研究结果显示，在使用相同化疗方案的前提下，密集治疗较常规治疗进一步降低乳腺癌的10年复发风险，绝对获益达4.3%，其中雌激素受体阴性 （ER-） 的患者获益更大，绝对获益达4.7%。

该研究结果也奠定了密集化疗作为早期TNBC，尤其是中高危复发风险患者标准治疗方案的地位。

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卡培他滨的辅助强化治疗：改善TNBC新辅助治疗后非pCR患者的预后

（1）CREATE-X研究证实了卡培他滨强化辅助治疗的应用价值

CREATE-X研究纳入HER2阴性且经新辅助治疗和手术治疗后未达病理完全缓解 （pCR） 的早期乳腺癌患者，随机分为两组，对照组接受标准治疗，试验组在标准治疗基础上联合卡培他滨治疗。

研究结果显示：卡培他滨可以改善总人群的DFS和OS,获益最大的TNBC亚组中，试验组患者的5年无病生存 （DFS） 率较对照组提高13.7% （69.8% vs 56.1%） ，5年OS率较对照组提高8.5% （78.8% vs 70.3%） ，生存获益显著。该研究也提示，对于新辅助治疗后没有达到pCR的TNBC患者，仍存在较高的复发风险，需要行后续的强化治疗。

（2）SYSUCC-001研究：卡培他滨的术后强化治疗可使中国人群获益

由我国学者领衔的SYSUCC-001研究探讨了采用卡培他滨节拍化疗一年治疗早期TNBC的价值。研究结果显示，对于手术后完成标准辅助治疗的早期TNBC患者，给予为期一年的低剂量卡培他滨 （1350mg/qd） 治疗可显著改善患者的5年DFS。对比观察组，卡培他滨组患者5年DFS率提高10% （83%vs 73%，HR：0.63；95%CI：0.42-0.96，p=0.027） ，研究组患者的耐受性好，有91%的患者完成了为期一年的卡培他滨治疗。

（3）荟萃分析：卡培他滨辅助治疗用于TNBC

目前，卡培他滨用于乳腺癌辅助治疗的研究有多项，但研究表明，并非所有类型的乳腺癌都获益。一项纳入纳入12项临床研究包含15,457名乳腺癌患者的荟萃分析显示，对于总人群而言，使用卡培他滨作为辅助治疗方案并不能为患者带来DFS的获益。

但TNBC亚组患者，无论DFS还是OS均能呈现出显著的获益趋势。

该研究也提示在TNBC术后，常规辅助化疗结束后，给予卡培他滨强化治疗，可给部分患者带来生存获益，具有一定的临床应用价值。但具体病人的选择需要结合患者的病情及意向。

三、化疗延长晚期TNBC的生存时间

晚期乳腺癌的化疗进展缓慢，自2000年以来仅有3个化疗新药上市 （艾立布林，伊莎匹隆，优替德隆） ，均为微管抑制剂，其中伊莎匹隆仅在美国获批，尚不能满足临床需求。目前化疗研究主要集中在两方面：开发更好的化疗新药及“老”药新用方案。

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新药研发——国产药物优替德隆崭露头角

优替德隆是我国自主研发的一类新药，埃博霉素衍生物，通过促进微管蛋白的聚合而诱导肿瘤细胞凋亡。其抗瘤谱广，对紫杉醇耐药的肿瘤依然有效；优替德隆于今年3月12日在中国获批用于复发转移性晚期乳腺癌的治疗。一项III期临床研究显示，优替德隆联合卡培他滨对比单独使用卡培他滨用于蒽环和紫杉类药物治疗进展后晚期乳腺癌的后线治疗，可显著延长患者的PFS达4.46个月 （8.57个月vs 4.11个月） ，降低54%疾病进展风险。最新随访数据显示，联合治疗组较卡培他滨单药组将OS从15个月延长到20个月，获益显著。此外，研究中卡培他滨单药治疗的客观缓解率 （ORR） 仅为26.7%，临床获益率 （CBR） 为33.3%，联合优替德隆后两者分别可达到49.8%和60% （P＜0.01） 。

药物不良反应方面，优替德隆与紫杉醇类似，主要为外周神经病变 （发生率：85.4%） 。因此该药物应用时要特别注意外周神经毒性的管理。

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新药引进：艾立布林实力不俗

艾立布林也是一款微管抑制剂。该药物于2007年在国外上市，但进入中国只有1年多的时间。目前针对艾立布林在晚期乳腺癌中的应用，301研究对艾立布林和卡培他滨用于晚期乳腺癌二线治疗的疗效进行了头对头比较。研究结果显示，在总人群中，艾立布林与卡培他滨组相比，PFS和OS、ORR均无显著差异，而在mTNBC亚组中，艾立布林相比卡培他滨可延长OS 5个月 （14.4个月vs 9.4个月，HR：0.702；95%CI 0.54-0.91） 。

ERIGE研究为一项单臂II期临床研究，纳入83例患者，评价了艾立布林联合吉西他滨应用于mTNBC的疗效。中位随访28个月的结果显示：总人群ORR为37.7%，PFS 5.1月，OS为14.5个月；而BRCA野生型的患者似乎获益更多，ORR为41.5%，PFS 6.4月，OS为17.9个月。但是研究也表明了艾立布林没有为BRCA基因突变人群带来额外的生存获益。

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老药方案新探索——含铂方案效更佳

（1）TNT III期临床研究：卡铂对BRCA1/2基因突变患者有更好的疗效

一项评价卡铂对比多西他赛治疗mTNBC的III期临床研究结果显示，在BRCA1/2基因突变的患者中，卡铂组患者的ORR更高 （68%vs 33.3%） ，且中位PFS延长了3.7个月 （6.8个月vs 3.1个月） 。而BRCA1/2基因野生型的患者中，卡铂和多西他赛组的ORR相近 （28.1 vs 36.6%） 。

该研究提示：对于BRCA1/2基因突变mTNBC患者，在单药治疗方面可以优先选择卡铂，而对无BRCA1/2基因突变的患者，在临床治疗中卡铂与多西他赛均可选择。

（2）CBCSG006研究：含铂双药化疗获益显著

CBCSG006研究表明，对于不加选择的TNBC患者，顺铂+吉西他滨对比紫杉醇+吉西他滨方案可延长PFS 1.2个月 （7.7个月vs 6.5个月） ，且含铂方案组的ORR也更高，从49%提高到64%。

（3）tnAcity研究：卡铂联合白蛋白紫杉醇疗效更优

tnAcity研究对比了白蛋白紫杉醇+卡铂/吉西他滨对比吉西他滨+卡铂用于mTNBC一线治疗的疗效。

研究在2018年的更新结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂在PFS、OS及ORR获益方面优于其他两组。研究提示铂类联合白蛋白紫杉醇的可作为mTNBC一线治疗的优选治疗方案。

总结

张频教授指出，目前在临床实践中，化疗仍然是TNBC治疗的基石。从目前的研究来看，对于早期TNBC，密集化疗可进一步降低复发风险，提高DFS及OS，可作为复发风险中高危患者的优先选择。并且，卡培他滨强化方案的应用有利于提高患者的DFS，具有较高的临床应用价值。

而在mTNBC治疗方面，以优替德隆和艾立布林为代表的新型化疗药物的出现为临床提供了新的选择，同时要更加重视经典化疗药物的“老”药方案的新优化，使患者最大获益，如何来布局这些药物的使用顺序的至关重要，仍值得未来进一步的探索。

专家简介

张频教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师教授博士研究生导师

• 北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员

• 中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员

• 北京医学会乳腺疾病分会副主任委员

• 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

• 中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委

• 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

• 北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Cloudy

本文审核：张频教授

责任编辑：Sharon

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