4月17日（本周六），中国原研第三代EGFR-TKI类靶向药甲磺酸伏美替尼（艾弗沙®）用于EGFR突变阳性的II-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的临床研究（FORWARD）将正式启动。该研究计划纳入大约318例（中国人群）接受根治性切除伴或不伴辅助化疗的EGFR突变阳性II-IIIA 期NSCLC患者，按1:1随机分配接受伏美替尼（80mg/天/次）或安慰剂治疗，直到疾病复发、治疗终止或完成治疗；研究主要治疗终点为无病生存期（DFS）。
今年3月26日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）受试者的Ⅱb期临床研究（NCT03452592）结果：在220例入组IIb期研究的受试者中，研究结果显示：80mg伏美替尼的客观缓解率（ORR）达到74%，疾病控制率（DCR）高达94%，中位无进展生存期（PFS）9.6个月，中位总生存时间（OS）尚未达到。在合并中枢神经系统（CNS）转移的受试者中，CNS ORR达到66%，CNS DCR高达100%，中位CNS PFS为11.6个月1。
今年3月3日，甲磺酸伏美替尼（以下简称伏美替尼）获得国家药品监督管理局的批准，用于治疗既往经过EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
FORWARD研究是继2020年发布的全球III期注册临床研究ADAURA2之后，又一个旨在探索第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）类药物作为辅助治疗用于EGFR突变（外显子19缺失或外显子21L858R置换突变）、完全切除术（R0切除）后的II-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性的关键注册III期临床研究。与ADAURA研究不同的是，FORWARD研究仅纳入中国患者。
第三代EGFR-TKI已拥有全球、随机对照、双盲的III期临床研究数据结果，证明其相比第一代EGFR-TKI（厄洛替尼/吉非替尼）治疗IV期NSCLC可带来更显著的总生存（OS）获益，中位OS延长6.7个月，死亡风险降低20%3。该研究结果已改写了各国肺癌诊疗指南，成为晚期EGFR突变阳性（19Del/21 L858R）NSCLC的一线标准治疗。
FLAURA研究：三代EGFR-TKI 奥希替尼相比第一代EGFR-TKI带来显著的OS获益3
第三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC所显示的在OS上的优势源于其生物化学作用机制与第一代EGFR-TKI所存在的差异。第三代EGFR-TKI不可逆与敏感突变（19Del/21 L858R）以及T790M突变的EGFR结合，因此抑制EGFR时间可更长；而且第三代EGFR-TKI可穿透血脑屏障，因此对于伴随脑转移NSCLC人群显示出较高的肿瘤客观缓解率（ORR）。
在今年1月召开的世界肺癌大会上，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究(NCT03127449) 的CNS转移人群数据结果显示， 80mg伏美替尼的CNS客观缓解率（ORR）达到60.0%，而160mg 伏美替尼的CNS ORR达到84.6%， CNS 疾病控制率（DCR）100%，疗效具有临床意义4。
WCLC公布的不同剂量组CNS转移患者疗效结果（数据截止日期：2020-01-29）
缩写：CNS, 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR , 未达到
肺癌脑转移是临床常见而严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。在占所有肺癌85%的NSCLC中，晚期NSCLC患者的脑转移发生率为40%-50%，较其它恶性肿瘤更高，而且中位OS短5。一项针对中国1672例晚期肺癌患者的回顾性研究结果显示，在首诊NSCLC患者中，1/4患者初诊时即合并脑转移,而在治疗过程中约有30%-48%会发生脑转移，而且首选第一代EGFR-TKI患者发生脑转移的概率要显著高于使用化疗6。
第三代EGFR-TKI对于CNS转移NSCLC所显示的疗效可能在降低早期患者术后复发也起到了关键作用。在ADAURA研究中，第三代EGFR-TKI辅助治疗组的中枢神经系统相关的复发或死亡风险降低82%2。
ADAURA研究：第三代EGFR-TKI降低82%中枢神经系统相关的复发或死亡风险2
牵头开展ADAURA研究的广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是PFS，即药物有效控制疾病进展的效果，第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。对于肺癌长期生存，第三个维度可能是最重要的一个维度。
虽然第三代EGFR-TKI治疗早期和晚期EGFR敏感突变NSCLC已拥有高级别循证医学证据支持，但因为多数证据源于全球多中心临床研究，其对于亚洲和中国患者，以及EGFR L858R突变NSCLC治疗疗效仍存有一定的争议。
除了FORWARD和EVIDENCE这些针对中国NSCLC患者的临床研究之外，多个中国原研第三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的III期注册临床研究也已在国内开展。相信第三代EGFR-TKI治疗中国早期和晚期NSCLC疗效和安全性的数据结果将在不久的未来诞生。
参考文献：
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Yilong Wu, et al., Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer，N Engl J Med 2020; 383:1711-1723
Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382:41-50.
Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a PhaseI-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
Peters S, et al. The impact of brain metastasis on quality of life,resource utilization and survival in patients withnon-small-cell lung cancer, Cancer Treatment Reviews. 2016;45:139 162.
Wang BX et al., Impacts of EGFR mutation and EGFR-TKIs on incidenceof brain metastases in advanced non-squamous NSCLC；Clinical Neurology and Neurosurgery 160 (2017) 96-100
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