乙肝研发新化合物基础，认识HBV复制周期，其他步骤产生新靶标

上章小番健康初步介绍了乙肝病毒和丁肝病毒关系十分紧密，科学界也将丁肝病毒认为是一种卫星病毒。乙肝病毒（HBV），它属于一个很小的部分双链DNA基因组，带有4个高度重叠开放阅读框（ORF），分别包括聚合酶、表面蛋白、核心蛋白和X基因（HBx）。

乙肝研发新化合物基础，认识HBV复制周期，其他步骤产生新靶标

从基因上，丁肝病毒则属于一种和植物类病毒相关的传染原，与乙肝病毒完全不同。目前，科学界主要观察到的是丁肝病毒可以在不同的组织和物种当中，进行有效复制。而乙肝病毒目前主要被分为8种基因型（A-H）和几种亚基因型。乙肝病毒基因组复制，需要逆转录步骤，而该步骤缺乏校对控制，所以，乙肝病毒基因组获得了自发突变，达到了类似于RNA病毒的突变率。

因为这种变异性，乙肝病毒以准种（QS）的形式流通，这是紧密相关的病毒遗传变异的复杂混合物。由乙肝病毒基因编码的HBx蛋白，在病毒感染和疾病进展中起到关键作用。它还是引发生产性感染的基本要素，通过作用于其表观遗传控制，可以表达共价闭合环状DNA（cccDNA），并与细胞蛋白相互作用，参与到乙肝病毒复制。

HBx会干扰其他细胞途径，从而使其成为一种多功能的多效性蛋白，在肝细胞癌（HCC）的发生中起作用。简单的讲，HBV属于一种目前科学界发现的小型DNA病毒，HBV感染会激发HCC发展，HBV基因组编码着4种病毒基因产物，其中一种就是上面提到的HBV X蛋白（HBx），它通过和许多宿主蛋白相互作用在HBV生命周期中发挥重要作用。

比如说，科学界已经证明的HBx和损伤特异性DNA结合蛋白1相互作用，而该蛋白可以重新定向含有DDB1的E3泛素连接酶，以靶向降解5/6染色体复合体的结构，通过Smc5/6释放转录抑制，从而增加乙肝病毒基因表达。乙肝病毒DNA片段，被整合到宿主基因组许多位点之中，HBx基因通常在HBV慢性携带者的肝脏中过表达。

所以，目前科学界认为，HBx是积极参与到慢性肝病和HCC发展过程当中的。全球科学家通过深入了解乙肝病毒生物学特点，以确定一些新化合物靶标，来抑制HBV复制。小番健康简单描述一下，当前科学界对HBV生命周期多个步骤的认识：

HBV感染生命周期第一步（也称为初始事件）：牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体（可能还有其他受体）的附着是感染初始步骤；第二步，衣壳脱壳并进行核易位后，松弛环状DNA（rcDNA）被传递至细胞核；第三步，修复rcDNA来形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；第四步，作为乙肝病毒RNA的转录模板；第五步，乙肝病毒mRNA被翻译；第六步，将基因组前RNA（pgRNA）和病毒Pol一起，包装到衣壳颗粒当中；第七步，pgRNA在核衣壳当中，完成逆转录；第八步，病毒颗粒通过内质网分泌。

现有核苷或核苷（酸）类似物，作用机制为靶向病毒生命周期的逆转录阶段，即抑制pgRNA逆转录。可以通过上述介绍看出，HBV生命周期还有其他多个步骤，而这些步骤也是产生新化合物靶标的基础。目前，全球针对以上其他阶段的新型HBV化合物，都在积极研发当中。包括反义寡核苷酸、衣壳组装调节剂、病毒进入抑制剂、靶向免疫途径激活剂、乙肝表面抗原抑制剂、RNAi干扰机制药物和治疗性乙肝疫苗等，它们都必须经过临床前研究和III期临床试验，评价其安全性和有效性。