我国首个自主研发ADC新药获批倒计时，将开启肿瘤靶向治疗新时代

　　癌症，是威胁人类健康的头号杀手。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）公布的数据显示，2020年全球新诊断癌症1930万例，其中我国新发癌症457万人，位居全球第一。想要扑灭癌症的“野火”并不容易，手术虽然可以切除早期的局限性肿瘤，但对于晚期或全身性癌症来说收效甚微；而放疗和化疗会带来脱发、呕吐等副作用。

　　作为发展最快的癌症治疗药物之一，抗体药物偶联物（ADC）已彰显出日渐瞩目的作用和前景。ADC药物是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物制剂，兼具单克隆抗体的靶向能力、高选择性、稳定性与负载药物的高效抗癌潜力，能够精准区分正常细胞和肿瘤细胞，将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞内，具有极高的杀伤能力，被称为“魔法子弹”。

　　不过，因药物结构特殊，药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合生物药、化学药等的多项复杂研究和分析技术，ADC药物的研发生产具有较高的壁垒。荣昌生物作为国内ADC领域第一家“吃螃蟹”的创新药企业，开发了一系列ADC药物，其中维迪西妥单抗是我国首个提交新药上市申请的自主研发的ADC新药，能够靶向多个具有大量医疗需求的癌种。维迪西妥单抗的胃癌适应症获批在即，即将造福国内患者。

　　- 亮相顶级国际学术会议 -

　　疗效和安全性双优

　　新药从研发到上市向来是“牵一发而动全身”、“慢工出细活”的工作，需要经历药物发现、临床前研究、临床Ⅰ期到Ⅲ期试验，经过药效评价、作用机制探索、毒性与安全性评价等艰难历程，再经监管部门审批后方可上市销售。

　　而创新ADC药物“破茧成蝶”的过程，就更为艰难。据荣昌生物CEO、首席科学官房健民博士介绍，由于结构复杂，其制造工艺、质量控制、临床前研究等都比普通抗体药物复杂。ADC药物开发难度远高于一般的抗体药物。保守估计，一个ADC的工作量相当于2~3个抗体药。

　　理想的ADC不仅需要找到针对适当靶点的抗体以及合适的小分子毒素，还需要找到合适的连接子（linker）以及恰到好处的偶联方式，而维迪西妥单抗基于其分子本身的独有特性脱颖而出。

　　北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师彭智教授介绍说：“其全新的HER2抗体—迪西妥单抗，对HER2抗原的亲和力更高，同时在肿瘤细胞的内吞效果特别好，更容易将毒素带入细胞中。就抗体性质而言，迪西妥单抗较曲妥珠单抗更适合做ADC药物。同时，维迪西妥单抗连接子可裂解，且拥有具有旁杀伤效应的小分子毒素MMAE。”

　　与其它针对HER2靶点的ADC药物首选适应症选择HER2高表达的乳腺癌有所不同，荣昌生物另辟蹊径地选择胃癌和尿路上皮癌两项适应症作为切入点，且均取得了全球领先的临床数据。

　　在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的“维迪西妥单抗（研究代号：RC48）治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”结果公布。研究显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到23.6%。并且，该研究也纳入了HER2低表达的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，扩大了目标患者人群。此研究结果已经递交国家药品监督管理局（NMPA），并获得快速审批通道，预计将于6月获批上市。与此同时，美国食品药品监督管理局（FDA）还授予了维迪西妥单抗快速审批通道资质。

　　在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授牵头的维迪西妥单抗治疗转移性复发尿路上皮癌（膀胱癌）的研究结果发布。研究显示，该药疾病总体疾病控制率（DCR）达到90%，确证的客观缓解率（ORR）达到51%，试验取得了复发性尿路上皮癌（以膀胱癌为主）治疗领域的全球最佳临床数据。郭军教授表示，维迪西妥单抗这一强有力的“武器”能够为转移性尿路上皮癌患者提供相当长时间的疾病控制，延长患者的总生存期，这是非常有意义的，因此美国FDA授予维迪西妥单抗“突破性疗法认定”并快速批准在美国进行临床试验。

　　此外，对于HER2表达的乳腺癌、胆道癌患者，以及其他一些HER2表达的实体瘤患者在常规治疗失败后，也可从维迪西妥单抗中获益，未来维迪西妥单抗或有对HER2表达的患者进行跨瘤种使用的可能。

　　- 提前布局商业化生产 -

　　开启肿瘤靶向治疗新篇章

　　随着癌症发病率的增加、老年人口数量的增长以及行业技术进步，ADC市场化步伐不断加速。目前，全球共有11种ADC用于治疗恶性肿瘤（包括血液和实体瘤），其中6种是2019年后批准的。据Research&Markets公司数据显示，2024年全球ADC市场将达到100亿美元，复合年增长率将达到25.9%。

　　荣昌生物早在8年前就进入ADC赛道。房健民说：“成立荣昌生物的初衷是做创新药，开发first in class或者best in class药物。因此我们的立项策略始终是围绕创新展开的。”荣昌生物在2011年前后启动了ADC项目——维迪西妥单抗，2014年9月申报临床，2015年10月拿到临床批件， 2020年8月用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的新药上市申请被NMPA正式受理，并被纳入优先审评审批程序。

　　谈及为何不像其他企业一样暂停手头项目，转向研发更为热门的肿瘤免疫疗法，房健民对此回应称，无论是做企业、还是新药立项，荣昌生物都倾向于坚持自己的目标和强项，尽量不“朝令夕改”。战略决定方向，在业务战略特别是产品路径选择上，荣昌生物高举差异化大旗，早早布局胃癌、尿路上皮癌、胆道癌等具有差异化竞争力的适应症，才赢来了今天的大好局面。烟台毓璜顶医院肿瘤内科主任、主任医师孙萍教授说：“为作为烟台企业的荣昌感到由衷的自豪！希望在未来荣昌能够研发出更多更好的新药，造福更多患者。”

　　荣昌生物还是全球少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一，具有涵盖抗体、连接子、小分子细胞毒药物的开发、合成、偶联及符合全球GMP生产的全链条的技术开发和商业化生产平台。利用该平台，荣昌生物开发了一系列ADC药物，其中RC88正在进行Ⅰ期临床试验，且今后几年每年都会有进入临床研究阶段的ADC候选药物，形成了丰富厚重、独具特色的产品管线组合。

　　ADC的前景可期，但国内目前尚未看到NMPA出台的ADC开发指南。早在2018年，荣昌生物就参与了中国食品药品检定研究院《抗体偶联药物质量控制和临床前评价专家共识》的修订。该共识不仅涵盖了ADC产品设计方面的考量，指出了ADC生产工艺是其研发的重点和难点，还谈到了ADC开发的质量控制和评估手段。

　　荣昌生物已经为维迪西妥单抗建立了2000L规模的细胞培养生产线、小分子合成、偶联及ADC制剂罐装生产线，为商业化生产做好了充分准备。期待这款“中国新”的原创ADC药物走向“全球新”，荣昌生物也将创制出更多更精准高效的“魔法子弹”，点亮肿瘤患者的抗癌之路。