自身免疫性肝炎，由免疫介导的慢性肝脏疾病，或会导致肝硬化

导语：自身免疫性肝炎是一种具有免疫性和自身免疫性特征的慢性肝炎，通常可见循环中自身抗体和高浓度血清丙种球蛋白。1型(经典型)自身免疫性肝炎的特征为循环中存在抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。1型是成人及青少年自身免疫性肝炎的主要类型。2型自身免疫性肝炎的界定特征为存在肝/肾微粒体1型抗体(antibodies to liver/kidney microsomes type 1, ALKM-1)和/或肝细胞质抗原1型抗体(antibodies to a liver cytosol antigen type 1, ALC-1)，2型常见于婴儿、女孩及年轻女性。

01自身免疫性肝炎的发病机制并不完全明确，现代医学认为其与免疫性因素相关

1、免疫遗传学方面

对遗传易感因素的研究在很大程度上是针对编码免疫球蛋白超家族的基因，包括编码MHC中的人类白细胞抗原(human leukocyte antigens, HLA)的基因、免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)基因和TCR分子基因。

在白种人中，经典型(1型)AIH与HLA-DR3及HLA-DR4血清型密切相关；其中HLA-DR3与HLA-B8和HLA-A1之间连锁不平衡。在北美人群中，DRB1*0301和DRB3*0101是常见的基因型，而在南美人群中则是DRB1*1301较常见。荷兰的一项全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)证实了上述发现。

HLA-DR3相关的疾病更常见于早发性的严重自身免疫性肝炎中(通常发生于女孩和年轻女性)。相比之下，HLR-DR4则更常见于迟发性自身免疫性肝炎的白种人中，而且似乎有更高的肝外表现发生率，并对皮质类固醇有更好的反应。

2型疾病与HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*03和DQB1*0201等位基因相关。在日本人群中，HLA-DR3基因罕见，AIH主要与HLA-DR4血清型相关(基因型DRB1*0405和基因型DQB1*0401)。

AIH可能与编码HLA Ⅰ类分子的MICA基因，以及肿瘤坏死因子α基因和补体基因的启动子区域(HLA Ⅲ类分子)存在较弱的相关性。荷兰的GWAS还在AIH患者的12号染色体上发现了SH2B3的变异，并在22号染色体上发现了CARD10的变异。

2、相关自身抗原

多年以来，去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)一直是一种主要的候选自身抗原；这是一种肝脏特异性的膜蛋白，在汇管区周围肝细胞中高密度表达，对这种受体的循环抗体出现于许多AIH患者中。在一项纳入了美国、欧洲和亚洲AIH患者的研究中，62例有活动性疾病的患者中，53例患者(85%)都有抗此蛋白的抗体。

已有报道称存在ASGPR反应性的外周淋巴细胞和肝脏浸润淋巴细胞。例如，在一项报道中，肝活检获得的肝脏浸润T细胞表现出对ASGPR的增殖性反应，并且可在已去除T细胞的外周血中诱导单核细胞产生抗-ASGPR抗体。这种抗原可单独作用，或被环境因素改变而产生一种可行使相关自身抗原功能的新抗原。循环中ASGPR自身抗体的水平与疾病活动度相关，但这种自身抗体也存在于其他疾病中，提示其可能反映的是这种自身免疫过程对AIH不具有特异性。

许多实验性观察结果都支持了这一假说，即ASGPR在AIH的发病机制中起到了核心的作用这些观察结果包括，显示了此抗原可启动一种直接损伤肝细胞的抗体依赖性细胞毒性过程。

02AIH的诊断是基于特征性血清学和组织学表现，并排除其他类型的慢性肝病

1、实验室检查特征

常常可根据临床和实验室检查特征高度怀疑此病，因此，对于在无创检查中有典型发现的患者，可能并不总有必要行肝活检。一般来说，在AIH患者中，氨基转移酶升高比胆红素与碱性磷酸酶升高更为突出。

然而，在某些病例中，AIH有胆汁淤积表现，表现为结合胆红素和碱性磷酸酶显著升高。在这种情况下，必须考虑肝外梗阻(经影像学检查诊断)、胆汁淤积型病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)、原发性硬化性胆管炎以及变异型综合征。

尽管不是普遍存在，但AIH的一个特征性实验室检查结果是血清球蛋白水平升高，尤其是γ-球蛋白以及IgG水平升高。高球蛋白血症通常伴有循环自身抗体，后者尤其有助于识别AIH。另一方面，部分性IgA缺陷尤其可见于1型和2型AIH患儿中，在后者中更常见。

2、组织学

AIH是一种慢性坏死性炎症疾病，其组织学特征为以下非特异性检查表现：汇管区单个核细胞(通常为淋巴浆细胞，偶尔也会有嗜酸性粒细胞)浸润并向汇管区周围边界清楚的肝细胞边界(界板)侵袭，进入周围肝小叶(门静脉周围浸润)并继续进展。

门静脉周围病变，有时称为碎屑样坏死或界板性肝炎，基本上不会累及胆道系统，但可能更多地侵袭肝小叶。也可能有中央区域坏死。约25%的患者会出现胆管改变(破坏性、非破坏性胆管炎和胆管缺失)，肉芽肿罕见。可能见到丰富的浆细胞浸润(因此过去使用“浆细胞性肝炎”这一术语)、肝细胞“玫瑰花结”和多核巨细胞。

除了最轻的AIH，所有患者都会出现肝纤维化。晚期纤维化连接汇管区和中心区域 (桥接性纤维化)，并最终通过肝小叶结构变形并出现再生结节形成肝硬化。由于AIH组织学改变的非特异性，使得自身抗体、IgG和γ-球蛋白的测定成为其诊断的重要部分。

3、自身抗体

如上文所述，1型AIH常见的循环自身抗体是ANA、ASMA和/或AAA。有时，AIH也会产生抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody, AMA)，。主要自身抗体的特征将单独讨论。

03对于成人患者，我们建议初始治疗采用糖皮质激素单药治疗，而非糖皮质激素+硫唑嘌呤的联合治疗

1、成人用药治疗

对于大多数自身免疫性肝炎患者，我们首选糖皮质激素单药初始治疗，因为如果治疗开始后出现血清转氨酶升高或出现额外症状，这种疗法就可避免潜在的混淆。单药治疗时，泼尼松或泼尼松龙的剂量常为60mg，随后逐渐减量。对于轻症患者(例如转氨酶水平<正常上限10倍的无症状者)，也可采用较低剂量的泼尼松单药治疗(20mg/d)。

对于病情为中至重度且糖皮质激素副作用风险较高者，例如伴有脆性糖尿病、骨质疏松、情绪不稳、精神病史和高血压控制不良者，初始治疗也可单用低剂量的糖皮质激素(例如泼尼松30mg/d)或联用硫唑嘌呤(50mg/d)。可用巯嘌呤来代替硫唑嘌呤，其剂量为硫唑嘌呤的一半。此类患者也可采用布地奈德+硫唑嘌呤治疗，前提是患者没有肝硬化，但该方法的长期安全性和疗效不明。

2、儿童用药治疗

我们建议儿童使用糖皮质激素初始治疗(Grade 2C)。一些研究组推荐在治疗开始时使用硫唑嘌呤。我们较早引入硫唑嘌呤，以消除儿童使用糖皮质激素的较严重后果(骨病、身高/身长生长迟缓、痤疮和青春期受影响)。泼尼松或泼尼松龙的剂量为1-2mg/(kg·d)(最大剂量为60mg/d)，之后逐渐减量。硫唑嘌呤的剂量为0.5-2mg/(kg·d)，最大剂量为200mg/d。启用硫唑嘌呤或巯嘌呤之前，应检测硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性。

3、后续治疗

成人和儿童的后续治疗取决于初始治疗反应(缓解、不完全缓解、治疗失败、药物耐受不良)以及停药后是否复发。有些患者可以完全停止治疗，有些则需行维持治疗。尽管上述治疗方法适用于大部分患者，但在某些情况下治疗方案有所差异，包括：爆发性肝炎和急性肝衰竭患者、妊娠女性、伴肝硬化的患者、合并HCV感染的患者、变异型自身免疫性肝炎患者，例如自身免疫性肝炎与原发性胆汁性肝硬化的重叠综合征。

结语：自身免疫性肝炎是一种罕见的、由免疫介导的慢性肝脏疾病。当人体的耐受机制受到破坏，对肝细胞产生的正常抗原也会产生免疫反应，导致肝脏受损，自身免疫性肝炎就发生了。自身免疫性肝炎，如果没有得到如果没有得到及时治疗，会导致一系列的并发症出现，比如说肝纤维化、肝硬化。