艾滋病患者新希望！王福生院士团队开发出新的有效治疗方法

即使在抗逆转录病毒治疗（ART）时代，严重免疫抑制的AIDS患者也经常出现机会性感染（OIs），这仍然代表着医疗需求未得到满足。

2021年5月6日，解放军总医院王福生院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表“HLA-mismatched allogeneic adoptive immune therapy in severely immunosuppressed AIDS patients”的研究论文，该研究报告了对于严重免疫抑制的AIDS患者开发了人类白细胞抗原（HLA）错配的同种异体适应性免疫治疗（AAIT）的方法。这项单臂研究招募了12名严重免疫抑制的具有严重OI的AIDS患者。合格的捐献者每天两次皮下注射重组粒细胞集落刺激因子，持续4-5天，以刺激造血作用。通过白细胞分离术从这些供体中收集外周血单个核细胞，并将其输血到所耦合的患者中。在12个月的随访期内对临床，免疫学和病毒学参数进行了监测。

该研究发现AAIT联合ART在所有12例患者的检查剂量和输注方案中都是安全且耐受性良好的。在整个研究期间，临床症状均有明显改善。所有患者均表现出外周CD4 + T细胞从中位数10.5稳定增加至207.5细胞/μl。自启动AIT以来的前90天，发现外周CD8 + T细胞计数从中值416.5 /μl迅速增加。此外，它们的炎性细胞因子水平和HIV RNA病毒载量下降。在整个研究期间，没有发生与移植物抗宿主病相关的不良事件。总体而言，AAIT治疗是安全的，并且可能会帮助受到严重免疫抑制的AIDS患者获得更好的免疫恢复。为了确定AAIT药物的疗效，有必要进行进一步的对照临床试验。

慢性人类免疫缺陷病毒（HIV）-1复制导致CD4 + T细胞的逐步丧失和免疫紊乱。因此，由慢性HIV-1感染引起的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）不仅是病毒性疾病，而且是免疫性疾病。联合抗逆转录病毒疗法（ART）可有效抑制病毒复制并促进CD4 + T细胞增加，从而降低AIDS患者的死亡率，但未能有效解决免疫学问题。结果，接受ART的AIDS患者仍然患有非传染性疾病。此外，慢性HIV-1感染会严重破坏免疫系统，导致严重的免疫系统异常。这类受到严重免疫抑制的AIDS患者通常在晚期被诊断出并患有顽固性机会感染（OIs），严重的虚耗综合征和其他严重的并发症，例如免疫反应性炎症综合征（IRIS）。

由于OI的复杂性，一些受到严重免疫抑制的AIDS患者不能耐受ART，并且过早死亡的可能性更高。在过去的十年中，中国在第一年就死亡了超过5％的新诊断出的HIV-1病例，其CD4 + T细胞基线计数<50细胞/μl。因此，即使在抗病毒治疗时代，也需要更有效的免疫干预措施适用于晚期AIDS患者，尤其是严重免疫抑制的患者。

自1980年代初以来，一直在使用针对艾滋病的补充免疫疗法。例如，HLA匹配的同种异体淋巴细胞输注被用于单独或联合骨髓移植治疗AIDS患者。但是，这些早期策略因缺乏有效的抗逆转录病毒药物而受阻。随着1990年代ART的出现，存活率大大提高，尤其是在患有白血病或淋巴瘤的AIDS患者中，这主要是由于自体或HLA匹配的异基因造血干细胞输注（HSCT）。最成功的例子是接受了ART和纯合CCR5Δ32同种异体HSCT的“柏林患者”和“伦敦患者”，最终实现了对AIDS的功能治愈并缓解了他们的疾病。但是，鉴于具有CCR5Δ32纯合基因型供体的罕见性，在常规临床环境中，绝大多数患者都无法获得这种成功。

第一阶段，单臂，AAIT研究的结构（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

最近，人们努力探索自体或HLA匹配供体的基因修饰的CD4 + T细胞和HSC，以恢复HIV-1感染患者的免疫反应。通常要求参与治疗的患者对ART有良好的反应，并具有合理水平的CD4 + T细胞计数（通常> 200个细胞/μl）。然而，很少有治疗策略被设计用于治疗严重免疫抑制的CD4 +艾滋病患者（T细胞计数<50个细胞/μl）。

为了解决这些问题，该研究开发了HLA不匹配的同种异体过继免疫疗法（AAIT）结合ART方案，专门针对严重免疫抑制的CD4 + T细胞计数<50细胞/μl的AIDS患者量身定制。在这里，该研究介绍了这种联合疗法的安全性和初步疗效。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00550-2