铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化物在细胞内的毒性积聚引起的可控性细胞死亡，是一种关键的肿瘤抑制机制。因为脂质过氧化物是通过正常的代谢活动产生的，所以细胞也具有适当的机制来防御铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是迄今发现的关键防御机制之一。
2021年5月12日，毕业于上海复旦大学的甘博义教授，现就任于美国MD安德森癌症中心，在国际顶级期刊"Nature"上发表了题为"DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer"的研究论文。
该研究显示，线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在阻止一种叫做铁死亡的细胞死亡中起着重要的作用，而这一作用以前并不为人所知。临床前研究结果表明，以DHODH为靶点可以恢复由铁死亡引起的细胞死亡，为诱导铁死亡和抑制肿瘤生长提供了新的治疗策略。
Ferroptosis, a form of regulated cell death that is induced by excessive lipid peroxidation, is a key tumour suppression mechanism. Glutathione peroxidase 4 (GPX4) and ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) constitute two major ferroptosis defence systems. Here we show that treatment of cancer cells with GPX4 inhibitors results in acute depletion of N-carbamoyl-L-aspartate, a pyrimidine biosynthesis intermediate, with concomitant accumulation of uridine. Supplementation with dihydroorotate or orotate—the substrate and product of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)—attenuates or potentiates ferroptosis induced by inhibition of GPX4, respectively, and these effects are particularly pronounced in cancer cells with low expression of GPX4 (GPX4low). Inactivation of DHODH induces extensive mitochondrial lipid peroxidation and ferroptosis in GPX4low cancer cells, and synergizes with ferroptosis inducers to induce these effects in GPX4high cancer cells. Mechanistically, DHODH operates in parallel to mitochondrial GPX4 (but independently of cytosolic GPX4 or FSP1) to inhibit ferroptosis in the mitochondrial inner membrane by reducing ubiquinone to ubiquinol (a radical-trapping antioxidant with anti-ferroptosis activity). The DHODH inhibitor brequinar selectively suppresses GPX4low tumour growth by inducing ferroptosis, whereas combined treatment with brequinar and sulfasalazine, an FDA-approved drug with ferroptosis-inducing activity, synergistically induces ferroptosis and suppresses GPX4high tumour growth. Our results identify a DHODH-mediated ferroptosis defence mechanism in mitochondria and suggest a therapeutic strategy of targeting ferroptosis in cancer treatment.
铁死亡是一种主要的肿瘤抑制机制，它是由过度的脂质过氧化作用诱导的受调节的细胞死亡形式。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）构成了两个主要的铁死亡防御系统。在这里，我们显示使用GPX4抑制剂治疗癌细胞会导致N-氨基甲酰基-L-天冬氨酸（一种嘧啶生物合成中间体）的急性消耗，并伴有尿苷的积累。补充二氢乳清酸酯或乳清酸酯（二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的底物和产物）分别减弱或增强由抑制GPX4引起的铁死亡，这些作用在GPX4低表达的癌细胞中尤为明显（GPX4low）。DHODH的失活在GPX4low癌细胞中诱导广泛的线粒体脂质过氧化作用和铁死亡，并与铁死亡诱导剂协同作用，从而在GPX4high癌细胞中诱导这些作用。从机理上讲，DHODH与线粒体GPX4平行运行（但独立于胞质GPX4或FSP1），通过将泛醌还原为泛醇（一种具有抗铁定殖活性的自由基捕获型抗氧化剂）来抑制线粒体内膜的铁死亡。DHODH抑制剂布雷奎那尔通过诱导肥大病选择性地抑制GPX4低肿瘤生长，而与布雷奎那和柳氮磺胺吡啶（一种经FDA批准的具有促铁死亡作用的活性药物）联合治疗，则协同诱导铁死亡并抑制GPX4高肿瘤生长。我们的结果确定了线粒体中DHODH介导的铁死亡防御机制，并提出了在癌症治疗中针对铁死亡的治疗策略。
在这项研究中，研究人员使用GPX4抑制剂来阻断铁死亡的活性，并确定新的防御机制。通过代谢分析发现它们与DHODH有关，DHODH是一种线粒体酶，通常参与嘧啶生物合成途径。
在GPX4低表达的细胞中，DHODH活性的丧失导致线粒体脂质过氧化物的积累和铁死亡的激活。
相反，在缺乏DHODH的情况下，具有高GPX4表达的细胞能够继续阻断铁死亡活性。
研究结果表明，DHODH和GPX4作为线粒体中多余的防御机制，可以防止铁死亡。
高DHODH表达与癌细胞对GPX4抑制剂的耐药性相关
研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁死亡中的作用，然后研究了在癌细胞中靶向这种酶的治疗潜力。
在实验中，通过裸鼠成瘤和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，研究人员评估了DHODH抑制剂Brequinar。
抑制DHODH通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长
实验结果表明，在低表达GPX4肿瘤中，Brequinar有效地诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，但在高表达GPX4肿瘤中未观察到这种作用。
然而，Brequinar和柳氮磺胺吡啶（FDA批准的铁死亡诱导剂）的联合使用产生了抑制效应，可以克服GPX4的高表达并阻止肿瘤生长。
总的来说，通过本研究我们更进一步理解了铁死亡防御机制，这一重磅发现将为铁死亡应用于抗肿瘤药物开发提供新思路。由于铁死亡在各种癌症类型中都很活跃，研究人员认为，这种新的治疗策略可能具有广泛的意义，尤其是在GPX4低表达的癌症中。
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