治疗抗精神病药引起的高泌乳素血症，换药并不总是可行！

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　抗精神病药引起的高泌乳素血症不容忽视！

　　专家简介

　　张勇辉 主任医师

　　副主任医师，国家二级心理咨询师；

　　天津医科大学精神病与精神卫生学专业硕士；

　　天津市安定医院四科主任；

　　天津市卫生应急心理危机干预质量控制中心专家组成员；

　　中华医学会精神病学分会物质依赖医学学组委员；

　　中国毒理学会药物依赖性毒理学专业委员会委员；

　　北方精神医学论坛委员；

　　天津市医师协会精神病学分会常委；

　　天津市医学会行为医学分会常委；

　　天津市心理卫生协会理事；

　　天津市法制心理学会副会长；

　　天津市医学会精神病学分会委员；

　　天津市卫计委聘任的天津市健康巡讲专家；

　　荣获2016年天津市卫生计生行业第四届人民满意的”好医生“称号。

　　抗精神病药物在精神疾病的治疗管理中起着关键作用，然而不幸的是，高达70%的患者在使用抗精神病药物后会出现高泌乳素血症。高泌乳素血症发生的风险取决于具体的抗精神病药物，氟哌啶醇、帕利哌酮和利培酮是导致发生高泌乳素血症的高风险药物。

　　通过换药来治疗高泌乳素血症

　　可能导致精神病复发

　　美国精神病学协会（APA）2019年12月更新发布的精神分裂症治疗指南中，建议接受引起高泌乳素血症的高风险药物的患者，在每次就诊时进行高泌乳素血症症状筛查。如果患者具有高泌乳素血症的症状并且泌乳素水平升高，则临床医生应采取相应治疗策略来控制高泌乳素血症。

　　对于抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的治疗,指南建议改用高泌乳素血症风险较低的抗精神病药物或减少抗精神病药物剂量。然而，这些措施具有一定风险，切换药物治疗或者减少抗精神病药物剂量可能导致精神病症状加重，造成更严重的后果。

　　这篇发表在AJHP上的综述，旨在评估抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的相关治疗与管理，提出在原有抗精神病治疗方案中添加阿立哌唑、多巴胺激动剂、二甲双胍或草药制剂，以此来辅助治疗高泌乳素血症。

　　基于现有治疗方案添加

　　降低泌乳素药物或为两全之策

　　▌阿立哌唑

　　阿立哌唑是一种多巴胺部分激动剂。在现有抗精神病药物治疗方案中加入阿立哌唑，可使高泌乳素血症患者的泌乳素降至正常水平。有2项荟萃分析评价了阿立哌唑用于治疗高泌乳素血症的疗效。第一项荟萃分析包括5项随机、安慰剂对照试验，辅助使用阿立哌唑治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症。结果显示辅助阿立哌唑组泌乳素正常化比例高于安慰剂组。另一项评价阿立哌唑辅助治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的荟萃分析显示，与对照组相比，接受阿立哌唑辅助治疗的患者泌乳素更有可能恢复到正常水平。

　　从这些荟萃分析可以得出，阿立哌唑是治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的有效辅助疗法。

　　▌多巴胺激动剂

　　关于使用多巴胺激动剂治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症，卡麦角林和溴隐亭在这方面的研究最充分。

　　卡麦角林：一项涉及19例利培酮诱导的高泌乳素血症受试者的研究发现，使用卡麦角林治疗8周后，19例患者中有11例患者的平均泌乳素浓度从64.4μg/L降至8.6μg/L。另一项涉及84例抗精神病药物诱导的高泌乳素血症受试者的研究发现，每周使用0.25-3 mg卡麦角林，与95%的受试者在14周内恢复正常泌乳素水平相关。

　　溴隐亭：一项涉及60例受试者，为期8周的随机、单盲、安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比，溴隐亭组的血清泌乳素在第4周显著降低，未报告严重不良事件。另一项包括20例受试者的随机交叉研究评估了溴隐亭5mg/d或芍药甘草汤治疗利培酮诱导的高泌乳素血症的疗效，结果显示，两种治疗都能显著降低血清泌乳素水平。

　　从这些研究中可以得出，使用卡麦角林和溴隐亭可以降低泌乳素水平。与溴隐亭相比，卡麦角林降低泌乳素的效果更好，但也与更严重的不良事件有关，如心脏瓣膜异常。在选择多巴胺激动剂时，应衡量其风险与收益。

　　在此前提到的2017年多学科共识论文中，多巴胺激动剂辅助治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症获得了B级推荐和第二高评分等级证据(仅低于阿立哌唑)。

　　▌二甲双胍

　　一项二甲双胍用于治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的荟萃分析发现，与安慰剂组相比，二甲双胍组的泌乳素水平显著降低，不良事件或治疗中断的发生率与安慰剂组没有显著差异。另一项二甲双胍治疗抗精神病药物诱导的高泌乳素血症的系统综述中，显示二甲双胍使患者血清泌乳素平均降低了54.6μg/L，但使用二甲双胍比安慰剂更容易出现恶心、失眠和躁动。

　　从这些研究中可以得出，二甲双胍能够降低高泌乳素血症患者的泌乳素水平。然而，在研究结束时患者泌乳素水平并没有降至正常范围内。其中一项研究的作者建议，二甲双胍应与能使泌乳素降低的其他药物联合使用。

　　▌草药制剂

　　关于草药制剂治疗抗精神病药物引起的高泌乳素血症的疗效和安全性的数据有限。2017年的多学科共识论文将草药（特别是芍药甘草汤和Shakuyaku-kanzo-to）列为C级推荐，因为缺乏支持它们使用的证据。在无法使用阿立哌唑，多巴胺激动剂或二甲双胍的特殊情况下，可以使用草药治疗抗精神病药物引起的高泌乳素血症，并应密切监测泌乳素水平。

　　专家评述

　　抗精神病药由于阻断了下丘脑结节-漏斗多巴胺通路，所以会产生高泌乳素血症。非典型抗精神病药对结节-漏斗多巴胺通路的拮抗作用强度不同，产生高泌乳素血症的风险也各不相同。但临床疗效良好且高泌乳素血症发生风险低，常常是无法兼顾的选药难题。

　　
目前，抗精神病药导致高泌乳素血症的发生率报道不一，研究显示：其发生率从近50%至70%不等。每位临床医生使用抗精神病药的处方选择和药物剂量都会影响高泌乳素血症的发生率，比如处方高剂量利培酮会使高泌乳素血症发生率增高，而处方阿立哌唑会使发生率降低。

　　
医生如果仅通过观察有无闭经、泌乳等躯体症状来监测高泌乳素血症，也会觉得高泌乳素血症发生率没有研究中显示的发生率那么高，但无症状高泌乳素血症者，泌乳素>100ng/ml时，无论有否临床症状都应采取干预措施。这提示医生不仅要观察和仔细询问患者高泌乳素血症的“前哨”症状，也要定期复查患者相关血液学指标，尽早发现无症状高泌乳素血症。

　　
临床上男性较为常见的高泌乳素血症症状主要是乳房的发育及第二性征减退等，女性较为多见多毛症、月经不调及皮肤痤疮等症状，对于老年女性患者更容易出现骨质减少、骨质疏松症。无论男性或是女性患者，均会出现性欲减退、不孕/不育、溢乳及骨质疏松等症状。高泌乳素血症对垂体腺瘤、乳腺癌、子宫内膜癌的影响也在持续评估中。

　　
在临床使用抗精神病药时，应从全病程理念全面评估治疗用药的收益/风险比。在需要长期使用抗精神病药时，首先尽可能选择副作用（包括高泌乳素血症）小的药物。

　　在用药期间，定期进行高泌乳素血症症状筛查及血液学监测。如果患者出现高泌乳素血症，泌乳素>50ng/ml或患者出现临床症状，则应评估干预方法。如果患者处于治疗维持期，病情稳定，可以考虑减少原药剂量或换用泌乳素方面副作用小的药物。但在大多数情况下，减量/换药不能很好控制病情时，加用辅助治疗高泌乳素血症的药物就成为常用的选择。其中，尤以加用小剂量阿立哌唑最为精神科医生所常用。该方法循证证据最多，有效率较高，不干扰正在进行的精神科治疗，耐受性较好。

　　但也有证据显示，该方法仅对利培酮、帕利哌酮引起的高泌乳素血症有效，对其他抗精神病药导致的高泌乳素血症效果存疑，甚至有研究显示：阿立哌唑对氨磺必利引起的高泌乳素血症无效。精神科临床上，也常用到二甲双胍和芍药甘草汤等辅助治疗，但效果一般。而多巴胺激动剂甚少使用。

　　
总之，高泌乳素血症目前仍然是抗精神病药治疗中常见而又难以完全克服的难题，临床医生应注意监测，及时采取优化干预措施。

　　参考文献：

　　Rusgis M M, Alabbasi A Y, Nelson L A. Guidance on the treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia when switching the antipsychotic is not an option[J]. American Journal of Health-System Pharmacy, 2021.

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