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治不治系列三：临床上亟需ALT正常HBV感染者肝炎发作（肝组织炎症或纤维化）的评价指标。
慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标是通过最大限度地长期抑制慢性乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓或阻止疾病进展，降低肝衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间[1]。
为了实现目标，抗病毒治疗至关重要。对于哪些患者、在什么时机启动抗病毒治疗是临床医生非常关心的问题；ALT正常的乙型肝炎e抗原（HbeAg）阳性患者常常被划入免疫耐受期（IT）范畴，这部分患者是否需要抗病毒治疗又是一直以来颇具争议的话题。这是治不治系列第三期，本期我们邀请到中国医科大学附属盛京医院的窦晓光教授来和大家一起聊聊这个话题。
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免疫耐受期如何定义？
免疫耐受期对应的临床诊断为慢性HBV携带状态或HBeAg阳性慢性HBV感染，在不同指南中的定义略有不同[1-4]（如下表所示）， 但总的来说，IT的特征可以总结为年龄较轻、HBV DNA及血清HBsAg水平较高、HBeAg阳性、 丙氨酸氨基转移酶 （ALT）持续正常、肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。
传统观点认为，抗病毒药物只有在肝脏炎症活动时才能取得满意的疗效，而IT患者疾病不活跃，抗病毒治疗的疗效较差，因此一般不推荐进行抗病毒治疗[5]。
但是近年来这样的观点正在经受挑战。2016年，英国科研团队于Gastroenterology杂志发表的一项研究指出[6]，传统定义下IT和免疫激活期（IA）患者的HBV特异性T细胞应答、克隆性肝细胞扩增、HBV整合等指标并无差异，这意味着IT患者也存在疾病进展和肝癌发生的可能。
那么IT患者是否需要抗病毒治疗呢？
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部分ALT正常的HBeAg阳性患者并非真正的免疫耐受期患者
肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化是IT患者的特征之一，然而多项研究显示，ALT正常的慢性HBV感染者中有相当一部分存在肝脏炎症和/或肝纤维化[7-9]，而这些患者往往因为ALT正常被划入IT的范畴而未能及时接受抗病毒治疗。
由此我们看出，目前的慢性HBV感染者免疫分区存在一定局限性，IT患者中存在灰区，即并非真正的免疫耐受患者。
根据南京大学医学院附属南京鼓楼医院团队的研究成果[10]，我国CHB患者中处于“灰区”（Gray zone, GZ-A: HBeAg阳性、ALT正常、血清HBV DNA≤106 IU/mL；GZ-B: HBeAg阳性、ALT升高、血清HBV DNA≤2×104IU/mL；GZ-C: HBeAg阴性、ALT正常、血清HBV DNA≥2×103IU/mL；GZ-D: HBeAg阴性、ALT升高、血清HBV DNA≤2×103IU/mL）的比例已经超过1/4，高龄、HBeAg阳性状态和ALT水平较高，是灰区CHB患者存在进展期肝纤维化的独立风险因素。
南京大学医学院附属南京鼓楼医院团队发表的文章[10]
2018年韩国的YS Lim教授团队发表在Gut上的一项回顾性队列研究[11]发现，未接受抗病毒治疗的IT患者(HBeAg阳性，ALT正常)的HCC、死亡或肝移植风险高于接受抗病毒治疗的IA患者（HBeAg阳性，ALT>2ULN），而这项研究中入组的IT患者平均年龄为38岁，且有超过一半的患者基线HBV DNA水平<108IU/ml，有1/4的患者HBV DNA<107IU/ml，这说明其中部分患者也许并非真正的免疫耐受期患者，因而疾病进展风险也更高。
基于上述原因，《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》明确指出了虽然ALT正常但疾病进展风险较大、建议进行抗病毒治疗的4种情况：
①肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）；②ALT持续正常 （每3个月检查1次，持续12个月） ，但有 肝硬化/肝癌家族史 且 年龄＞30岁 ；③ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），无肝硬化/肝癌家族史但年龄＞30岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；④有HBV相关的肝外表现（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。
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最新研究帮助识别非免疫耐受期患者
除了指南推荐以外，近来也有一些研究探索如何在ALT正常的HBeAg阳性患者中识别出疾病进展风险高的患者。
一项韩国研究[12]分析了125名未经治疗的HBeAg阳性、HBV DNA＞20,000IU/ml、ALT正常（＜40U/L）CHB患者的HCC发生率，发现在FIB-4指数（Fibrosis 4 Score）＜1.45的未接受抗病毒治疗患者中，1年、3年、5年HCC累积发病率为0，与接受抗病毒治疗且基线FIB-4＜1.45的患者同期HCC累积发病率无显著差异（p＞0.05）；而未接受治疗且基线FIB-4≥1.45的患者的HCC发生率显著高于未接受治疗且基线FIB-4＜1.45的患者（p=0.005）。提示FIB-4≥1.45的IT患者可能需要进行抗病毒治疗。
另一项美国研究[13]首次对IT患者中的临床相关HBV突变进行了分析。临床相关HBV突变指已知与不良疾病结局（如HCC发生）相关的突变，鉴别这些变异并早期启动抗病毒治疗可能有助于减少进展性肝病和HCC的风险。
该研究对97例未经治疗的IT患者（HBV DNA＞1.7x107IU/mL，ALT≤ULN，男性43U/L，女性34U/L）血样进行二代测序，分析结果显示，临床相关HBV突变在这类患者中非常常见，尤其是BCP、precore和PreS区，87%以上患者存在至少一个预示更差预后的HBV突变，研究还发现病毒多样性程度的升高可能预示着IT向IA期的转换，对这部分患者来说，及早开始抗病毒治疗或对改善预后有益。
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小结
综上所述，ALT正常并不等于无疾病进展，临床实践中需要根据指南的推荐，综合评估患者疾病进展风险决定是否启动抗病毒治疗；也期待未来会有更多、更精确的检测方法及评估指标帮助临床医生更准确地判断患者是否需要启动抗病毒治疗。
治不治系列的下一期我们将邀请空军军医大学西京医院的韩英教授和大家一同探讨肝硬化患者是否需要更积极的治疗，敬请期待。
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参考资料：
[1] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2019, 046(006):423-446.
[2] European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
[3] Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
[4] Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.
[5] 樊耀昕, 窦晓光. ALT正常的慢性HBV感染者治疗时机选择的重要性和临床意义[J]. 中华肝脏病杂志, 2020, 28(12):985-987.
[6] Mason W S, Gill U S, Litwin S, et al. HBV DNA integration and clonal hepatocyte expansion in chronic hepatitis B patients considered immune tolerant[J]. Gastroenterology, 2016, 151(5): 986-998. e4.
[7] Kumar M, Sarin S K, Hissar S, et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT[J]. Gastroenterology, 2008, 134(5): 1376-1384.
[8] Lai M, Hyatt B J, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. Journal of hepatology, 2007, 47(6): 760-767.
[9] Seto W K, Lai C L, Ip P P C, et al. A large population histology study showing the lack of association between ALT elevation and significant fibrosis in chronic hepatitis B[J]. PloS one, 2012, 7(2): e32622.
[10] Yao K, Liu J, Wang J, et al. Distribution and clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B virus infection in the gray zone[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2021.
[11] Kim G A, Lim Y S, Han S, et al. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B[J]. Gut, 2018, 67(5): 945-952.
[12] Jeon M Y, Kim B K, Lee J S, et al. Negligible risks of hepatocellular carcinoma during biomarker-defined immune-tolerant phase for patients with chronic hepatitis B[J]. Clinical and Molecular Hepatology, 2020.
[13] Yuen L, Revill P A, Rosenberg G, et al. HBV variants are common in the ‘immune‐tolerant’phase of chronic hepatitis B[J]. Journal of viral hepatitis, 2020, 27(10): 1061-1070.
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